idh мутация в опухолях головного мозга

Idh мутация в опухолях головного мозга

Определение мутаций в гене IDH 1 рекомендовано всем пациентам с глиомами для классификации опухоли согласно системе ВОЗ для последующей возможности персонализации терапии.

Мутация IDH1, мутация R132H и R132C в гене IDH1, глиальная опухоль, опухоли центральной нервной системы.

Синонимы английские

IDH1 mutation, R132H and R132C mutation in the IDH1 gene, glioma, tumors of central nervous system.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Образец ткани, образец ткани в парафиновом блоке.

Общая информация об исследовании

Соматические мутации, влияющие на активный сайт фермента цикла Кребса IDH1, были впервые идентифицированы в глиоме в 2008 году в рамках геномного анализа образцов опухоли глиобластомы человека. Гетерозиготные мутации в IDH1 обуславливают образование онкогенного метаболита R(-)-2-гидроксиглутарата (2HG), который влияет на несколько клеточных путей, включая клеточный метаболизм и реакцию на гипоксию и окислительный стресс.

Мутации IDH1 и IDH2 встречаются почти в 80 % олигодендроглиом GII и III, астроцитом и вторичных глиобластом. Наиболее распространенная мутация IDH1, составляющая примерно 90 % всех мутаций IDH, приводит к замене аминокислоты аргинина на гистидин (R132H) в активном участке фермента.

Для чего используется исследование?

Когда назначается исследование?

Что означают результаты?

Мутации R132H и R132C в гене IDH1 не обнаружено.

Обнаружена патогенная мутация R132H/R132C в гене IDH1.

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у врача-онколога.

Кто назначает исследование?

Источник

IDH-1 и IDH-2 мутации в астроцитарных глиомах головного мозга – новый механизм противоопухолевой защиты

Мутантные формы по IDH1 гену значительно медленнее прогрессируют, имеют меньший риск малигнизации и, в целом, мутации данного гена обладают выраженным антионкогенным эффектом. При этом практически все мутации совершенно стереотипны (98,9 %) и происходят в одном и том же участке гена – мутация R132H. Мутация гена IDH1 является сложным многоуровневым процессом, представляющим собой совершенно новый, ранее не описанный механизм активации антионкогенной внутриклеточной защиты. Причина, по которой мутация возникает в опухолевых клетках de novo, связана с блокированием процессов дифференцировки и развития клеток головного мозга в процессе развития, что подтверждается тяжелыми гипоплазиями головного мозга у пациентов с врожденными формами данной мутации. Был описан принципиально новый механизм противоопухолевой защиты – стереотипная мутация гена, мутация же гена IDH1 является, по сути, ключевым событием, индуцирующим дальнейший каскад антионкогенных механизмов при глиомах головного мозга.

Mutation IDH-1 and IDH-2 in the astrotsitarnykh brain gliomas – the new mechanism of antineoplastic protection

Mutant forms on IDH1 to a gene progress much more slowly, have smaller risk of a malignization and, in general, mutations of this gene have the expressed antionkogenny effect. At the same time practically all mutations are absolutely stereotypic (98,9 %) and occur in the same site of a gene – R132H mutation. The mutation of a gene of IDH1 is the difficult multilevel process representing absolutely new, earlier not described mechanism of activation of antionkogenny intracellular protection. The reason for which the mutation arises in tumor cells of de novo is connected with blocking of processes of a differentiation and development of cells of a brain in development that is confirmed by heavy hypoplasias of a brain at patients with congenital forms of this mutation. Essentially new mechanism of antineoplastic protection – a stereotypic mutation of a gene has been described, the mutation of a gene of IDH1 is, in fact, the key event inducing the further cascade the antionkogennykh of mechanisms at brain gliomas.

Опухолевые заболевания головного мозга представляют собой гетерогенную группу объемных образований внутричерепной локализации со злокачественным или доброкачественным характером роста и различным гистогенезом [1, 2].

Новообразования головного мозга бывают первичными и вторичными. Первичные опухоли развиваются из клеток, непосредственно локализующихся в тканях головного мозга (нейронов и нейроглии), его оболочек и черепных нервов. Вторичные опухоли имеют метастатическое происхождение. Первичные карциномы головного мозга составляют около 2 % от всех случаев злокачественных новообразований. Рак головного мозга представляет собой одну из самых сложных проблем в современной онкологической практике при его верификации и выборе тактики лечения [3].

По данным международной и национальной статистики, нейроонкологическая заболеваемость продолжает неуклонно увеличиваться. В Западной Европе, Северной Америке, Австралии заболеваемость первичными опухолями головного мозга, включая менингиомы, составляет 6–19 случаев на 100 тысяч мужского и 4–18 случаев на 100 тысяч женского населения [4].

Последние исследования Kshettry V.R., Ostrom Q.T., Lym L., De Blank P.M. и др. (2015) из Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS) показывают, что в 2004– 2008 гг. в США заболеваемость доброкачественными и злокачественными первичными опухолями головного мозга составляла 16,1 на 100 тысяч мужского и 19,2 на 100 тысяч женского населения [5, 6, 7, 8, 9, 10].

Современная классификация опухолей ЦНС (ВОЗ, 2016 г.) основана не только на патогистологической характеристике новообразования, но и на молекулярно-биологических данных, в рамках которых астроцитарные и олигодендроглиальные опухоли подразделяются в зависимости от наличия или отсутствия в геноме их клеток IDH-1 или IDH-2 мутации (рисунок) [11, 12].

Астроцитомы составляют абсолютное большинство среди опухолей головного мозга. Наиболее распространенными формами являются диффузная астроцитома (GII), анапластическая астроцитома (GIII) и глиобластома (GIV). Диффузная астроцитома с инфильтративным компонентом характеризуется высокой степенью нейроглиальной дифференцировки, различными темпами прогрессирования, супратенториальной локализацией и способностью к малигнизации. Основными гистологическими вариантами данного вида астроцитом являются фибриллярная астроцитома, гемистоцитарная астроцитома и протоплазматичесая астроцитома. Эти виды мозговых неоплазий возникают преимущественно в молодом возрасте (до 30–40 лет), что подчеркивает актуальность обсуждаемой проблемы. Диффузные астроцитомы, по данным статистики, поражают наиболее социально и профессионально активную часть населения – 87 % пациентов моложе 35 лет [13]. Необходимо отметить, что в ряде случаев диффузные астроцитомы склонны к малигнизации с формированием анапластических астроцитом и глиобластом. При этом в 86 % случаев опухоль локализуется в больших полушариях, вызывая тяжелые, фактически инвалидизирующие изменения, сопровождаясь крайне высокой летальностью (двухлетняя выживаемость составляет 26 %) [14, 15]. Таким образом, важность ранней диагностики и определения прогностических факторов данной патологии не вызывает сомнений.

Источник

Диффузные глиомы

Классификация диффузных глиом

1) Астроцитома с мутацией IDH1/2
2) Астроцитома без мутации IDH1/2
3) Астроцитома с неопределенным IDH-статусом (NOS)
4) Олигодендроглиома (с обязательным наличием мутации IDH1/2 и ко-делеции 1p/19q)

Диагностика диффузной глиомы

Диффузные глиомы обычно клинически не проявляются и бывают обнаружены случайным образом при выполнении КТ/МРТ головного мозга по причине черепно-мозговой травмы, мигрени, головокружения итд.
В остальных случаях манифестация заболевания представляет собой пароксизимальную симптоматику (эпилепсию) в самых разнообразных проявлениях. Достаточно редко диффузные глиомы вызывают неврологический дефицит.

Компьютерная томография в диагностике диффузных глиом имеет ограниченный характер. не всегда соответствующие изменения могут быть верно интерпретированы рентгенологом (и нейрохирургом).
«Золотым стандартом» исследования является МРТ. МР-семиотика диффузных глиом достаточно однозначна: они выглядят гипоинтенсивными в Т1WI и гиперинтенсивными в T2WI и FLAIR (NB! в редких случаях несоответствия режимов T2WI и FLAIR практически со 100%-ной вероятностью речь идет об астроцитоме с мутацией IDH1/2). Диффузные глиомы обычно расположены в белом веществе мозга, но олигодендроглиомы чаще вовлекают кору и содержат петрификаты (соли кальция).

Диффузные глиомы редко накапливают контрастный препарат при МР-исследовании, однако и его наличие не может является достоверным признаком принадлежности опухоли к другой гистологической группе (анапластическая астроцитома или анапластическая олигодендроглиома). Для исключения/подтверждения этого диагноза необходимо выполнить ПЭТ-КТ головного мозга с 11С-метионином.

Прогностические маркеры диффузной глиомы

Открытие генетических маркеров диффузных и злокачественных глиом определило необходимость очередного пересмотра всей классификации опухолей ЦНС в 2016 году.
Основным маркером для опухолей этой группы является мутация IDH½. Его присутствие статистически достоверно связано с лучшим прогнозом лечения астроцитарных глиом.
Для постановки диагноза олигодендроглиомы его наличие необходимо (как и ко-делеции 1p/19q).

MGMT-статус: его определение целесообразно только в группе IDH-негативных глиом для выбора схемы адъювантной терапии.

Известный факт биологического поведения диффузных глиом — в течение 7−10 (иногда более) лет они подвергаются малигнизации (озлокачествления), переходя в группу злокачественных глиом grade III-IV. (Клинический случай №4).

Лечение диффузной глиомы

Основной метод лечения пациентов с диффузными глиомами – хирургический. Операция позволяет получить материал для морфологического и генетического исследований и тем самым установить точный диагноз.
Другой задачей хирургического лечения является максимально радикальное удаление опухоли с сохранением функционального статуса пациента.

К сожалению, предсказать по снимку, к какой из 3 групп диффузных глиом относится та или иная опухоль (за исключением редких наблюдений с феноменом T2/FLAIR mismatch, см выше) невозможно. В связи с этим хирургическое вмешательство представляется достаточно обоснованным для определения дальнейшей тактики лечения.
При этом диффузные глиомы обладают низкой скоростью роста и в случае бессимптомного течения (при отсутствии эпиприступов) решиться пациенту на операцию бывает достаточно сложно.

NB! В настоящее время не существует международного протокола относительно выбора времени хирургического вмешательства для пациентов с диффузными глиомами, иными словами, нет статистически достоверного доказательства того, что прогноз лечения пациентов, оперированных непосредственно после установления диагноза диффузной глиомы лучше, чем у тех, у кого вмешательство было отложено до появления признаков прогрессии (увеличения размеров) опухоли.

Зачастую на консультации нейрохирурга вы можете услышать рекомендацию удалять опухоль не откладывая, «поскольку это опухоль, и она будет расти». Безусловно, этот подход обоснован и имеет право на существование. Но, принимая такое решение, нужно обязательно оценить локализацию опухоли, ее взаимоотношение с функционально значимыми зонами мозга, риск развития неврологического дефицита после операции и только после этого определиться со сроками вмешательства.

Противники раннего хирургического лечения основывали свои рекомендации пациентам на гипотезе о том, что хирургическое вмешательство, особенно при неполном удалении опухоли, стимулирует остаточную ее часть к укоренному процессу малигнизации (озлокачествления). Однако проведенные позднее исследования с измерением объемов опухоли в динамике в 2 группах пациентов (не оперированных и оперированных с частичным удалением), показали, что скорость роста опухолей в 2 группах была идентичной.

Мое глубокое убеждение заключается в том, что задача врача – предоставить максимально полную информацию о данном заболевании пациенту, не «подталкивая» его к тому или иному варианту лечения.

При отсутствии клинических проявлений опухоли и особенно в случае локализации ее в функционально значимой зоне (а диффузные глиомы достаточно часто обнаруживаются именно в них) я предлагаю пациенту выполнить как минимум 1 контрольное МРТ и оценить динамику размеров опухоли, а затем, на основании полученных данных, принять решение о тактике лечения. Безусловно, такой подход правомочен в группе молодых пациентов с глиомами, не накапливающими контрастный препарат.

Многие мои коллеги придерживаются схожей тактики, однако не следует забывать, что в этом случае оценка динамики размеров опухоли должна выполняться строго по протоколу:

— исследование должно проводиться на одном и том же аппарате МРТ с одинаковой толщиной срезов
— обязательно введение контрастного препарата
— оценка динамики должна производиться между первым и последним исследованиями, а не между предпоследним и последним!
— следует оценивать не 3 максимальных измерения опухоли, а весь ее объем. К сожалению, эта методика достаточно трудоемка, требует специальных навыков и программного обеспечения, поэтому подавляющее большинство нейрохирургов на консультации оценивает динамику размеров опухоли «на глаз», сравнивая нерелевантные (по срокам) исследования и рискуя получить противоположные результаты.

Источник

IDH1/2

Что такое IDH 1?

Ген IDH1 обеспечивает изготовление фермента изоцитратдегидрогеназа 1. Этот фермент в основном содержится в цитоплазме клетки, а также в пероксисомах (клеточные структуры, которые представляют собой небольшие мешочки внутри клеток). Как в цитоплазме, так и в пероксисомах, изоцитратдегидрогеназы 1 преобразует соединение, называемое изоцитрат в другое соединение, называемое 2-кетоглутарат. Эта реакция также производит фермент НАДФН, который необходим для осуществления многих клеточных процессов. НАДФН, произведенный из изоцитратдегидрогеназы 1 участвует в расщеплении жиров для получения энергии, а также защищает клетки от потенциально вредных молекул, называемых активными формами кислорода.

Впервые IDH 1 (изотрат дегидрогеназы 1), был обнаружен около 10 лет назад при исследовании генетического кода мозговых опухолей (глиом). Структурные изменения в кодируемом IDH1 белке приводят к изменению его ферментативной активности, из-за чего в клетках начинает накапливаться канцерогенный метаболит

Мутации IDH 1 обнаружены в 70% случаев самых частых типов глиом

Именно в случае глиом, произошедших в результате мутации IDH 1, есть высокие шансы значительно продлить жизнь пациента с помощью применения обширного хирургического вмешательства и удаления поврежденных тканей.

Другие болезни, ассоциированные с мутацией IDH 1

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — это злокачественная опухоль миелоидного ростка крови. Считается самым распространенным видом лейкоза у взрослых, заболеваемость которым увеличивается с возрастом. У 16% пациентов данная болезнь вызвана именно генной мутацией IDH1.

Суть заболевания в том, что при нём быстро размножаются изменённые белые кровяные клетки. Они накапливаются в костном мозге и подавляют рост нормальных кровяных клеток, что приводит к снижению количества эритроцитов, тромбоцитов, и нормальных лейкоцитов. Проявления ОМЛ: утомляемость, одышка, повышенная кровоточивость, частые инфекционные поражения.

Болезнь Олье — редкое заболевание, характеризующееся аномальным развитием костного скелета (дисплазия). В ряде случаев обосновывается изменениями генетичеcкой информации в IDH 1. У большинства пациентов болезнь становится очевидной в раннем детстве, когда проявляются деформации костей и аномалии в развитии конечностей. В первую очередь, заболевание развивается в длинных костях, хрящах и суставах рук и ног. Болезнь Олье также затрагивает кости таза и реже, ребра, грудину и череп.

Проявляется расстройство в виде нароста хряща в длинных костях рук и ног, при котором, наружный слой (кортикальный) кости становятся тонким и более хрупким. Эти массы хряща являются доброкачественными опухолями (энхондромы). В редких случаях энхондромы подвергаются злокачественной трансформации (например, в хондросаркомы). Ежегодно процесс аномального развития костей прогрессирует, из-за чего у больных наблюдается расшатывание суставов, сколиозы, утолщение тканей костей и прочие скелетные аномалии.

Выявление мутации в IDH 1 поможет правильно подобрать тактику лечения и увеличить шансы на продление жизни

Что такое IDH 2?

IDH2 (изотрат дегидрогеназы 2) гомологичен IDH1 и играет важную роль в клеточном метаболизме, процессе преобразования питательных веществ в энергию и строительные блоки для производства новых клеток.

Замена только лишь одного нуклеотида в генах, которые кодируют ферменты изоцитратдегидрогеназа-2 ( IDH2) влечет за собой череду изменений, приводящих к драматическим последствиям. Это происходит вследствие того, что в результате этих мутаций самая важная часть фермента, его активный центр, где происходит катализ биохимических реакций, начинает работать неправильно. В результате, вместо обеспечения процесса метаболизма клетки (превращение изолимонной кислоты в α-кетоглутаровую) фермент начинает производить в огромных количествах 2-гидроксиглутарат. В последние годы у ученых появилось достаточно оснований, чтобы причислить это вещество онкометаболитам.

Мутации IDH1 и IDH2 наблюдаются примерно в трех случаях опухолях головного мозга из четырех

Злокачественные опухоли, в которых также выявляются мутации IDH2:

Выявление мутации в IDH 2 поможет правильно подобрать тактику лечения, оценить эффективность химиотерапии и увеличить шансы на продление жизни

Источник

Idh мутация в опухолях головного мозга

Определение мутаций в гене IDH2 рекомендовано всем пациентам с глиомами для классификации опухоли согласно системе ВОЗ для последующей возможности персонализации терапии.

Мутация IDH2, мутация R172K и R172M в гене IDH2, глиальная опухоль, опухоли центральной нервной системы.

Синонимы английские

IDH1 mutation, R172K and R172M mutation in the IDH2 gene, glioma, tumors of the central nervous system.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Образец ткани, образец ткани в парафиновом блоке.

Общая информация об исследовании

Соматические мутации, влияющие на активный сайт фермента цикла Кребса IDH2, были впервые идентифицированы в глиоме в 2008 году в рамках геномного анализа образцов опухоли глиобластомы человека. Гетерозиготные мутации в IDH2 обуславливают образование онкогенного метаболита R(-)-2-гидроксиглутарата (2HG), который влияет на несколько клеточных путей, включая клеточный метаболизм и реакцию на гипоксию и окислительный стресс.

Для чего используется исследование?

Для классификации глиальных опухолей согласно системе ВОЗ в целях персонализации лечения.

Когда назначается исследование?

Рекомендовано всем пациентам с глиальными опухолями для классификации опухолей согласно системе ВОЗ в целях последующей персонализации лечения.

Что означают результаты?

Мутации R172K и R172M в гене IDH2 не обнаружено.

Обнаружена патогенная мутация R172K/R172Mв гене IDH2.

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у врача-онколога.

Кто назначает исследование?

Источник