цитруллин и бета аланин перед тренировкой
«Быстрый эффект» клималанина (бета-аланина) при приливах: сравнительное исследование взаимодействий бета-аланина, таурина и глицина с глициновыми рецепторами
Опубликовано:
Гинекология, том 14, №2
Rapid effect of beta-alanine in the therapy of hot flashes: a comparative biophysical modeling of interactions beta-alanine, taurine and glycine with the glycine receptors
Введение
Cпецифические вегетативно-сосудистые пароксизмы – так называемые приливы – быстро развивающийся вазомоторный симптомокомплекс в перименопаузе. Субъективно «прилив» можно описать как внезапную волну интенсивного тепла и даже жара по телу, сопровождающуюся профузным потоотделением, тахикардией и у многих пациенток подъемом артериального давления.
Препараты для «быстрого» купирования возникающих пароксизом практически неизвестны. Наиболее часто в терапии приливов используется заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратами эстрогенов. Эффекты синтетических эстрогенов развиваются постепенно, в течение недель и месяцев [1, 2]. Кроме того, пероральная ЗГТ может приводить к головной боли и повышает риск рака молочной железы, яичников, матки, венозной тромбоэмболии [3–6], что простимулировало проведение многочисленных исследований альтернативных видов терапии приливов [7].
Накапливающиеся клинические данные позволяют утверждать, что бета-аланин может купировать приливы в течение нескольких минут. Молекулярно-физиологический механизм развития столь «быстрого» эффекта бетааланина не вполне ясен. Фармакологическое действие бета-аланина объяснимо с точки зрения гормонально-нейротрансмиттерного подхода [8] через воздействие на терморегуляторное ядро в преоптической области гипоталамуса. В терморегуляторном ядре содержатся многочисленные типы рецепторов, которые могут влиять на терморегуляцию: рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [9], гистаминовые [10], альфа-адренергические [11], допаминовые [12], простагландиновые [13, 14], глутаматные, холинергические [15] и глициновые рецепторы [16].
В настоящей работе рассматриваются молекулярно-биофизические механизмы глициновых рецепторов. Интерес к глициновым рецепторам обусловлен тем, что среди вышеперечисленных рецепторов взаимодействие бета-аланина было достоверно доказано только для глициновых рецепторов [8]. Взаимодействуя с глициновыми рецепторами, бета-аланин может способствовать «быстрой» нормализации активности терморегуляторной зоны гипоталамуса, а через синтез пантотената (витамин В5) и накопление карнозина бета-аланин способствует стабилизации энергетического метаболизма, что также соответствует ослаблению симптоматики приливов (рис. 1).
Рис. 1. Механизмы терапевтического воздействия бетааланина при приливах.
Заметим, что «медленные» эффекты бета-аланина (днинедели), обусловленные воздействием на энергетический метаболизм (синтез карнозина и пантотената), не менее важны, чем «быстрые» эффекты бета-аланина (минуты), обусловленные взаимодействиями с глициновыми рецепторами (и, возможно, с рецепторами других типов). Стабилизация энергетического метаболизма способствует уменьшению симптоматики приливов [16–19].
Прием бета-аланина постепенно увеличивает уровни карнозина в мышцах, уменьшает утомляемость женщины во время приливов и увеличивает ресурс мышечной системы [20]. В конечном итоге долговременная обеспеченность карнозином нормализует работу гладкой мускулатуры сосудов и тем самым способствует нормализации терморегуляции организма.
Взаимодействие бета-аланина с глициновыми рецепторами является одним из наиболее вероятных объяснений «быстрого» эффекта клималанина. Активированные глициновые рецепторы (глицинуправляемые хлоридные каналы) опосредуют процессы торможения в стволе головного мозга и в спинном мозге. Связываясь с рецептором, нейротрансмиттер глицин и бета-аланин открывают канал рецептора, который пропускает внутрь постсинаптических нейронов ионы хлора. Активация глициновых рецепторов оказывает нормализующее (в случае повышенного нервного возбуждения) действие[21]. В частности, глициновые рецепторы воздействуют на терморегуляторное ядро гипоталамуса [22], активирующее механизмы для поддержания температуры тела в нормальном диапазоне, называемом терморегуляторной зоной. Как известно, у женщин с приливами имеет место сужение границ терморегуляторной зоны [23, 24].
В настоящей работе было проведено сравнительное биофизическое моделирование взаимодействия бета-аланина, таурина и глицина с глициновыми рецепторами. На основе полученных моделей глициновых рецепторов оценивалось сродство (энергия связывания) глицина, бета-аланина и таурина с рецепторами.
Материалы и методы
Модели пространственной структуры глициновых рецепторов человека были приготовлены по методике, описанной в работе [25]. Затем были исследованы возможности размещения молекул лигандов в связывающих карманах рецепторов. Для этого проводилась минимизация энергии при различных начальных расположениях молекулы относительно кармана рецептора [26]; для анализа данных расчетов использовался метод молекулярных энергетических профилей [25], позволяющий анализировать энергетический вклад (dGост) каждого аминокислотного остатка белка.
Результаты и обсуждение
В ходе настоящего исследования были получены различные пространственные структуры глицинового рецептора и рассчитаны значения энергий связывания (отражающих степень сродства к рецептору) рецепторов с глицином, бета-аланином, таурином. Полученные данные были сравнены с имеющимися литературными данными по структурефункции глициновых рецепторов.
Модель пространственной структуры глицинового рецептора
Рецептор глицина является трансмембранным белком, состоящим из пяти белковых субъединиц (рис. 2), образующих центральный канал для селективного проведения ионов хлора [27, 28]. Каждая субъединица состоит из трансмембранного домена (который, собственно, и образует хлоридный канал) и лигандсвязывающего домена (опосредует взаимодействия рецептора с агонистами: глицином, бета-аланином, таурином). К настоящему времени известны 5 типов субъединиц глициновых рецепторов – 4 субъединицы типа альфа (α1, α2, α3, α4) и одна β-субъединица, так что молекула глицинового рецептора может быть образована различными комбинациями этих 5 типов субъединиц.
Рис. 2. Пространственная структура глициновых рецепторов.
Показан ион хлорида в центре канала (зеленая сфера) и участки (участки) связывания молекул глицина (сферические модели): а – Вид сбоку; б – Вид сверху (снаружи нейрона, т.е. со стороны синапса). Штрихпунктирными линиями показано расположение контактов между пятью субъединицами рецептора.
Расчет энергий связывания бета-аланина с глициновыми рецепторами
Отметим, что вследствие существования пяти взаимозаменяемых субъединиц (α1, α2, α3, α4 и β), может существовать множество (тысячи) разновидностей глициновых каналов, различающихся как по количественному набору субъединиц (например, 3α1 и 2β и т.д.), так и по порядку включения субъединиц в состав канала (например, α1α2α3α4β, α1α1α2α3β, α1α2α1ββ и десятки других) [28]. Состав субъединиц весьма важен, так как участки связывания глицина и других агонистов расположены в контактах между субъединицами [29], что делает необходимым оценку энергий связывания для разных сочетаний субъединиц (α1α1, α1α2, α2α2 и др.). Так как субъединицы α1 и α2 обнаруживаются наиболее часто [30], в настоящей работе расчет энергий связывания агонистов с глициновыми рецепторами проводился для трех сочетаний субъединиц – α1α1, α1α2 и α2α2 (рис. 3).
Рис. 3. Энергии связывания глицина, бета-аланина и таурина с различными типами контактов субъединиц рецепторов.
ΔΔG (ккал/моль), энергия связывания лиганда, отражающая сродство лиганда к рецептору: чем более отрицательно значение ΔΔG, тем выше сродство.
Молекулярные детерминанты ионной селективности глициновых рецепторов
Аминокислоты-агонисты глициновых рецепторов образуют следующий порядок по степени активации каналов глициновых рецепторов: глицин>бета-аланин>таурин>ГАМК [31–33]. Следует отметить, что определяемая в биохимических экспериментах «степень активации каналов» не отражает «сродства» (т.е. степени связывания) агониста к каналам. Большая энергия связывания (большее сродство) агониста к каналам, даже при более низкой активации, обеспечивает более пролонгированное воздействие агониста на рецептор. Это имеет прямое отношение к результату, полученному в настоящей работе: рассчитанная энергия связывания бета-аланина с глициновым рецептором выше, чем энергия связывания самого глицина с рецептором (или, по крайней мере, сравнима с энергией связывания глицина).
Поэтому клималанин может характеризоваться более продолжительным эффектом воздействия на глициновые рецепторы, чем сам глицин. Подобно глицину бета-аланин в составе клималанина активирует глициновые рецепторы и в коре больших полушарий головного мозга, что в той или иной мере может положительно влиять на когнитивные функции (память и концентрацию внимания). Это открывает еще одну очень интересную перспективу изучения препарата клималанин на когнитивные возможности, как правило, подавленные при патологическом течении периклимактерического периода. Более пролонгированное воздействие бета-аланина на глициновый рецептор при приливах соответствует более продолжительному воздействию препаратов на основе бета-аланина на процессы нормализации работы терморегуляторного ядра. Этот вывод представляется важным для понимания фармакологических эффектов препарата клималанин. Иначе говоря, клималанин может способствовать продолжительной стабилизации функционирования терморегуляторного ядра гипоталамуса. Нами была уточнена структура участка связывания глицина и бета-аланина глициновым рецептором. По данным биохимических исследований, остатки N102, G160, L200, Y202 и T204 (нумерация по последовательности a1 субъединицы) образуют участок связывания агонистов и определяют чувствительность рецептора [34]; лейцин-200 (L200), тирозин-202 (Y202) и треонин-204 (T204) играют особую роль в чувствительности рецептора к глицину [35]. В соответствии с полученными данными, аминокислоты L200, Y202 и T204 поддерживают структуру всего глицинсвязывающего участка (рис. 4). В то же время остатки фенилаланина F159 и тирозина Y161, специфически влияющие на чувствительность к агонистам, расположены в непосредственной близости с молекулами глицина и бета-аланина. Замены аминокислот F159Y и Y161F приводили к увеличению чувствительности к глицину в 12 раз, а чувствительности к бета-аланину – в 120 раз (!) [35].
Рис. 4. Пространственные структуры комплексов 1-субъединицы с глицином и бета-аланином.
Следует отметить, что полученные модели комплексов позволяют подробно рассмотреть молекулярные механизмы воздействия ионов цинка и кислотности среды (рН) на активность глициновых рецепторов. Модуляция активности глициновых рецепторов посредством связывания ионов цинка весьма важна для активности рецептора. Как известно, ионы Zn2+ концентрируются в прозрачных пресинаптических пузырьках и секретируются в синаптическую щель одновременно с секрецией соответствующего нейротрансмиттера. Цинк повышает сродство глицина к рецептору, но повышенные концентрации цинка (более 10 мкмоль/л) способствуют снижению сродства [36].
Участок связывания цинка образован аминокислотными остатками H107 и H109, расположенными в лигандсвязывающем домене рецептора (рис. 5). Связывание данными остатками цинка стабилизирует структуру агонистсвязывающего участка, образованного F159 и другими остатками, что и способствует повышению сродства рецептора к агонистам. Избыточные уровни цинка соответствуют связыванию второго иона цинка непосредственно в участке связывания агониста, что и будет приводить к снижению сродства рецептора к глицину и бета-аланину.
Рис. 5. Участки связывания лигандов глицина и бета-аланина на границе между двумя субъединицами типа 1. Показаны молекулы лигандов (сферы темно-зеленого цвета) и аминокислоты, непосредственно участвующие в связывании молекул: а – глицин; б – бета-аланин.
Отметим, что у 80–90% женщин в климактерическом периоде развивается дефицит цинка, связанный со снижением кислотности желудка, сокращением микробиоты кишечника и диетарным дефицитом (в частности, вследствие углеводного типа питания). Дефицит цинка является диетарным фактором риска развития инсулинорезистентности, глюкозотолерантности, метаболического синдрома и сахарного диабета [37]. Поэтому эффективность терапии приливов бета-аланином может повышаться при нормальной обеспеченности пациентки цинком. При этом не следует превышать физиологических суточных потребностей в цинке (10–15 мг/сут). Отметим, что в климактерическом периоде дефицит цинка встречается в сотни раз чаще, чем избыточное потребление цинка.
Эффекты кислотности (рН) внеклеточной среды на активность рецепторов обусловлены взаимодействиями протонов с регуляторным цинк связывающим участком рецептора, образованным остатками гистидина H107 и H109 (рис. 6). Чувствительность рецепторов к глицину значительно уменьшается по мере понижения рН спинномозговой жидкости [38].
Рис. 6. Расположения участка связывания цинка в пространственной структуре 1-субъединицы глицинового рецептора.
С клинической точки зрения, более низкие уровни рН соответствуют метаболическому ацидозу. Нарушения углеводного обмена способствуют формированию метаболического ацидоза и чаще сопровождаются симптоматикой приливов. Так как при снижении рН сродство лигандов к глициновым рецепторам снижается, для повышения эффективности терапии бета-аланином следует также принять комплекс мер по снижению метаболического ацидоза (снижение потребления углеводов, прием пищевых продуктов, способствующих ощелачиванию крови и др.).
Заключение
Требованием времени является поиск негормональных, но высокоэффективных фармакологических средств для патогенетического лечения приливов. Терапия приливов препаратом клималанин характеризуется «быстрым» эффектом. Одним из наиболее вероятных механизмов «быстрого» воздействия бета-аланина на купирование приливов является активация глициновых рецепторов.
Проведенное в настоящей работе сравнительное моделирование взаимодействий клималанина и глицина с пространственной структурой глициновых рецепторов показало, что энергия связывания рецептором бета-аланина превышает энергию связывания самого глицина. Последнее соответствует пролонгированному воздействию препаратов бета-аланина на глициновые рецепторы, что позволяет предположить, что при применении препарата клималанин возможно улучшение когнитивных функций. Анализ молекулярных детерминант селективности глициновых рецепторов показал, что при планировании терапии приливов бета-аланином целесообразно оценивать наличие у пациентки дефицита цинка и метаболического ацидоза.
Следует подчеркнуть, что способ приема препарата клималанин может оказывать существенное влияние на то, какой эффект будет более выражен – «быстрый» или «медленный». Так, рассасывание таблетки под языком будет способствовать быстрому поступлению бета-аланина в относительно высоких концентрациях непосредственно в кровь со слизистой подъязычного пространства, оказывая воздействие на головной мозг (терморегуляторная зона гипоталамуса) через связывание с глициновыми рецепторами и приводя к «быстрому эффекту» воздействия на терморегуляторное ядро гипоталамуса.
Литература
4 лучших сочетания спортивных добавок
Павел Спасибухов
Эксперт в тренировках и бодибилдинге / Опубликовано
Поделиться этой страницей
Синергетическим действием называют усиление каких-либо факторов при взаимодействии друг с другом. Например, если на улице дует ветер, то температура воздуха будет ощущаться нами ниже, чем есть на самом деле. Ветер в комбинации с морозом многократно усиливает субъективное восприятие температуры у человека.
Читатель может задать следующий вопрос: какая связь между вышесказанным и продуктами спортивного питания? Ответ довольно прост – комбинации из некоторых добавок могут дать более выраженный эффект, чем если бы они использовались отдельно друг от друга. Давайте рассмотрим наиболее популярные и эффективные комбинации спортивных добавок.
1. Классическая комбинация
Простейшая комбинация, известная всем спортсменам под названием гейнер. Перед пользователем стоит выбор – либо смешивать протеин и углеводы, либо купить готовый продукт, гейнер. Если вы выбираете первый вариант, то перед вами открывается целое поле для экспериментов. Вы можете смешивать разные типы углеводов и белков в каких угодно пропорциях. Выбирая готовый продукт – гейнер, вы упрощаете себе жизнь, но пользуетесь тем, что дал вам производитель. Что выбрать – решать только вам.
Чем же хороша комбинация белков и углеводов? Для наилучшего усвоения белка необходимо присутствие углеводов. Дело в том, что в ответ на принятие порции углеводов наш организм вырабатывает инсулин. Этот гормон в буквальном смысле затягивает питательные вещества и жидкость прямиком в наши мышцы и органы. Принятый отдельно протеин не столь эффективно повышает уровень инсулина, а вот углеводы напротив, очень хороши для этого. Именно поэтому комбинация углеводов и протеина способствует более полному усвоению белка нашими мышцами. К тому же, сочетание белков и углеводов усредняет гликемический индекс напитка, способствуя более равномерному выбросу инсулина.
Такая комбинация хороша в период работы над увеличением массы тела, однако может помешать во время похудения. Однозначно следует снизить долю углеводов в вашем белково-углеводном коктейле, если вы находитесь на стадии похудения. Полностью избавляться от углеводов не стоит – разумно добавлять на каждые 30-40г протеина всего лишь по 10г углеводов.
2. Комбинация для набора массы
Вероятно, это самая мощная и эффективная комбинация спортивных добавок, если вы твердо решили увеличить массу тела. Речь идет о комбинации креатина и гейнера. Смею предположить, что ничего лучше такой комбинации не существует, если речь идет только о натуральных веществах. Увеличить общую массу тела на 3-4 килограмма всего лишь за месяц – вполне посильная задача для этой комбинации. Повторюсь – общую массу тела. О трех-четырех килограммах чистой мышечной массы речи и быть не может – это невозможно за столь короткий промежуток времени. Прирост веса будет осуществляться за счет скопления жидкости, увеличения мышечной и жировой ткани тела. Не стоить пугаться задержки жидкости – это будет являться неплохим бонусом для роста мышечной ткани.
А теперь давайте разбираться, почему комбинация креатина и гейнера так хороша. И опять-таки все дело в углеводах, точнее, в инсулине. Нам уже известно, что инсулин буквально затягивает питательные вещества в мышцы. Чтобы заставить организм вырабатывать этот гормон, нужны углеводы. Много углеводов. И лучше, чтобы они были с высоким гликемическим индексом. Как правило, подавляющая часть углеводов в гейнере представлена мальтодестрином, который имеет высокий ГИ, что крайне важно для креатина. Чем больше ГИ, тем быстрее поднимется уровень сахара в крови – это то, что нам нужно!
Напрашивается вопрос – а зачем, собственно, в этой комбинации белки, если можно использовать только углеводы и креатин? Да, вы вполне можете обойтись только углеводами и креатином, но по последним данным комбинация белков, углеводов и креатина еще более эффективна.
3. Аминокислотная комбинация
Почему бы нам не смешать несколько аминокислот и не получить настоящий аминокислотный коктейль? Давайте попробуем сделать это. Желаете увеличить выносливость? Без проблем, надо лишь приобрести бета-аланин, донатор азота и BCAA.
С помощью приема бета-аланина мы увеличим содержание карнозина в мышцах. Каждый из вас наверняка сталкивался с чувством жжения в мышцах при выполнении длительной монотонной работы. Прием бета-аланина поможет снизить зачисление мышц и позволит сделать на пару повторений больше.
Желаете еще больше усилить эффект? Добавьте любой донатор азота. Это может быть L-аргинин, аргинин альфа-кетоглютарат (AAKG) или цитруллина малат. Наиболее предпочтителен последний вариант, так как классический L-аргинин часто вызывает желудочно-кишечные расстройства. Цитруллина малат, напротив, переносится легче. Любые донаторы азота выступают субстратом для NO-синтазы, из которой будет образовываться окись азота.
В эту комбинацию можно (и нужно!) добавить BCAA. Во-первых, это сохранит ваши мышцы, а во-вторых – это чертовски вкусно! Разумеется, если речь идет об ароматизированных формах BCAA.
Смешайте в воде 10г BCAA, 1,6г бета-аланина и 3г цитруллина, выпейте коктейль за 30-40 минут до тренировки – и вы получите прекрасный аминокислотный напиток, направленный на увеличение выносливости.
4. Бодрящая комбинация
Не устали комбинировать? Тогда вот вам еще одна эффективная связка из спортивного питания, направленная на устранение сонливости и придание сил. Речь пойдет о кофеине и L-тирозине.
Конечно, можно выпить чашечку эспрессо и отправиться на тренировку, но в конкретном случае мы будем рассматривать сугубо спортивное питание. Речь пойдет о кофеине в виде таблеток или капсул. Вы можете возразить, мол, это же не натуральный кофеин, который получен химическим путем! И вы будете правы. Но не спешите закрывать страницу. Дело в том, что такой кофеин зачастую усваивается лучше, чем тот, который содержится в чашке кофе. Огромным преимуществом таблетированного кофеина является то, что его удобно дозировать.
L-тирозин является аминокислотой и прекурсором дофамина, адреналина и норадреналина. Но особо ценится эффект повышения концентрации и внимания, который присущ этой аминокислоте. Согласитесь, что сосредоточенность во время тренировки крайне важна и L-тирозин придется очень кстати. В последнее время появилась более усовершенствованная версия L-формы тирозина – N-Ацетил-L-Тирозин. Она усваивается лучше и считается более эффективной. Обязательно попробуйте.
Дозировка
Какие дозы принимать? Это все сугубо индивидуально. Мне, например, хватает 50-75 мг кофеина и 2000 мг L-тирозина. Если вы заядлый кофеман, то даже 200 мг кофеина может не оказать на вас должного воздействия в силу толерантности к этому веществу. Начните с минимума и проследите за своей реакцией – повысить дозировку вы всегда успеете. Также рекомендую к кофеину и L-тирозину добавить немного быстрых углеводов, например, декстрозу или мальтодекстрин. В итоге у вас должен получиться эдакий домашний энергетический коктейль. Принимать строго в первой половине дня!
Как принимать Аминокислоты? Сколько и когда пить аминокислоты
Аминокислоты бывают заменимые, незаменимые и условно заменимые. Подробно групповая классификация, их основные характеристики и положительные эффекты детально рассмотрены в предыдущей статье.
Следует понимать, что аминокислотные пищевые добавки не могут полноценно компенсировать продукты натурального происхождения. Они эффективны в сочетании со сбалансированным рационом ежедневного питания и составленными правильно тренировочными комплексами.
Формы аминокислот, выпускаемые современными производителями
Многочисленные торговые марки предпочитают выпускать аминокислоты трех-четырех форм. Они отличаются дозировками и вкусовыми качествами, а также быстротой усвоения организмом. Их прием разнится простотой и удобством, необходимостью приготовления напитка или возможностью принимать продукт в готовом виде. Рассмотрим каждую из форм выпуска аминокислот:
Капсулы или таблетки. Характеризуются простотой применения и хранения, удобством в дороге, поэтому являются самыми востребованными и распространенными. Имеют невысокую концентрацию, поэтому необходимо пить по несколько капсул/таблеток за раз, что обойдется значительно дороже. Отличаются нейтральными вкусовыми нотками и длительностью усвоения сравнительно с иными формами.
Оптимальная дозировка аминокислот и число порций в сутки
В спорте, в частности в бодибилдинге, аминокислоты применяются в различных индивидуальных дозировках, в зависимости от разных факторов. Оптимально подходящей дозы для всех не существует. Но считается, что для достижений результативности, желательно, чтобы однократная порция не была меньше 5 грамм. Наиболее высокие результаты достигаются при норме суточного потребления 10-20 г, а некоторых препаратов 25-30 г.
Важно! Оптимальная суточная порция аминокислот рассчитывается индивидуально. При этом, учитываются масса тела спортсмена, вид и продолжительность тренировок, поставленные целей и другие факторы. Поэтому лучше всего обратиться к личному опытному тренеру.
Употребление аминокислот в зависимости от поставленной цели – рекомендованные дозы и время приема
Главным правилом приема любых современных спортивных добавок является соблюдение рекомендованных специалистами времени и безопасных норм. Диетологи и профессиональные тренера в большей степени сходятся во мнении, в какое время суток и когда более рационально принимать аминокислоты. От этого будет зависеть эффективность и получаемые результаты. Это такие временные рамки:
Утром и после тренировки (послетренировочный). Способствует нейтрализации «белкового окна», когда организм и мышцы испытывают сильную потребность в белке. Целесообразно дополнять рацион гейнерами, так как в это время организму очень необходимы еще и углеводы.
Перед тренировкой (предтренировочный). Повышается производительность мышц, так как организм получает мощный энергетический запас, поэтому можно тренироваться более эффективно и результативно.
На ночь перед сном. Происходит питание мышц в ночное время, обеспечивается оптимальное протекание процессов восстановления, регенерации и роста объема мышц.
Время правильного употребления зависит прежде всего от поставленной цели:
Необходимость похудеть. Пить аминокислотные добавки нужно чаще, не только утром, до и после физических занятий, а также в перерывах между основными приемами пищи. В данной ситуации основная цель – понизить аппетит, подавить катаболизм, расщепить и сжечь жировые отложения, сбросить лишний вес, сохранив при этом качественные мышцы.
Относительно основных приемов пищи, важно соблюдение норм и режима питания. При этом аминокислоты рекомендовано употреблять за полчаса до или после еды, обильно запивая их водой или соком.