циклоферон в ветеринарной практике
Иммуномодуляторы в ветеринарной практике: применение и противоречия (Продолжение 1)
Автор: А.В. Санин, А.Н. Наровлянский, С.В. Ожерелков, А.В. Пронин, В.Ю. Санина ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, г. Москва.
Опубликовано: 29 ноября 2015
Применение ИМД при вирусных инфекциях.
Поскольку вирусные инфекции практически всегда сопровождаются иммуносупрессией, актуальны поиск и применение тех ИМД, которые способны не только повышать естественную резистентность организма (стимулируя фагоцитоз и выработку антител, усиливая цитотоксическую активность лимфоцитов, индуцируя синтез ИФ и других цитокинов), но и оказывать прямой противовирусный эффект. В наибольшей степени этим требованиям удовлетворяют Фоспренил и Гамапрен. Такие препараты, сочетающие в себе свойства ИМД и антивирусного средства, можно рекомендовать для лечения и профилактики вирусных инфекций, сопровождающихся иммунодефицитным состоянием.
Таким образом, в инкубационном периоде и в первые 1 – 2 дня клинической стадии вирусного заболевания целесообразно назначать ИМД, стимулирующие продукцию ИФН, а также других факторов естественной резистентности организма (например: ИЛ-12, ФНО, ИЛ-1). Объективным критерием эффективности указанных ИМД может служить восстановление выработки ранних цитокинов, синтез которых подавлен вирусами (6). Так, Фоспренил после введения в организм при вирусной инфекции стимулирует раннюю продукцию ИФ-γ, ФНОα и ИЛ-6 и ИЛ-12 в сыворотке (12, 13), что, по-видимому, является одним из ключевых механизмов противовирусной активности препарата при его использовании в качестве профилактического средства или на самых ранних стадиях инфекционного процесса. Вирусы обладают способностью нарушать сбалансированное развитие Th1/Th 2 иммунного ответа, необходимое для формирования эффективного противовирусного иммунитета, а Фоспренил, судя по всему, способен восстанавливать этот необходимый баланс, в частности, благодаря стимуляции продукции ключевых цитокинов, обеспечивающих сбалансированное формирование Th1 (ИЛ-12, ИФ-γ,) и Th2 (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6) иммунного ответа при вирусном инфекционном процессе (13, 15). Это свойство Фоспренила в сочетании с прямым противовирусным действием, по-видимому, и обеспечивает защиту животных от вирусной инфекции.
При лечении тяжелых инфекций следует отдавать предпочтение ИМД природного происхождения (из тимуса, дрожжей, бактериальных клеток, растений), которые, как правило, не оказывают побочных эффектов. В настоящее время чаще рекомендуют применять индукторы ИФН — интерфероногены, а не препараты самих ИФН, в том числе рекомбинантные (сейчас из препаратов на основе ИФН при лечении вирусных инфекций еще применяют разве что Кинорон, более эффективный на ранних стадиях заболевания). Это связано, в частности, с тем, что, во-первых, экзогенный ИФН после введения в организм способен подавить синтез эндогенного ИФН по принципу механизма обратной связи и вызвать дисбаланс в системе ИФН. Во-вторых, рекомбинантные ИФН быстро инактивируются. Напротив, индукторы ИФН (Максидин, Фоспренил, Достим, Риботан, Камедон, Сальмозан и др.) стимулируют синтез эндогенного ИФН (что физиологично, да и активность эндогенного ИФН сохраняется дольше), а также, в большинстве случаев, запускают синтез и продукцию других цитокинов, прежде всего, именно Th1 ряда. Кроме того, в раннем противовирусном процессе активно участвуют неспецифические естественные киллеры (ЕКК). Эти клетки после активации и пролиферации синтезируют и секретируют противовоспалительные цитокины, которые запускают каскад сигналов, способствующих прерыванию цикла репродукции вируса в инфицированной клетке. Ввиду этого, при лечении вирусных инфекций целесообразно применение ИМД, стимулирующих ЕКК, а именно Фоспренила, Максидина, Ронколейкин (его активность закономерно возрастает в сочетании с Фоспренилом). К сожалению, из ветеринарной практики изъят очень эффективный ИМД — циклоферон, который способен индуцировать секрецию ИФН всех типов. Напротив, следует приветствовать, что ветеринарные специалисты практически перестали использовать в качестве ИМД Левамизол (Декарис), который не только довольно токсичен, но также (при применении в малых дозах) избирательно стимулирует супрессорные (регуляторные) Т-клетки (4). ИМД на основе цитокинов (в том числе рекомбинантных) при введении в организм способны восполнить дефицит растворимых иммунорегуляторных факторов, что особенно важно при тяжелых поражениях иммунной системы, когда ее компенсаторные возможности нарушены. С другой стороны, необоснованное назначение подобных препаратов (при отсутствии серьезных показаний) может привести к дисбалансу в иммунной системе за счет блокирования синтеза гомологичных эндогенных молекул по принципу механизма обратной связи. Большое значение имеет сочетание ИМД на основе рекомбинантных цитокинов с другими препаратами. Очевидно, например, что эффективность Ронколейкина (рекомбинантного ИЛ-2) возрастает, если перед его введением в организм повысить уровень экспрессии соответствующих рецепторов с помощью препаратов, усиливающих секрецию ИЛ-1. Это подтверждено на практике в экспериментах по комплексному применению Ронколейкина с Фоспренилом или с Гамавитом (в состав последнего входит нуклеинат натрия — эффективный индуктор ИЛ-1 и ИФН) — эти ИМД существенно повышают активность самого Ронколейкина.
Следует остановиться на возможности сочетанного применения ИМД, различающихся между собой по спектру воздействия на лимфоидные клетки-мишени. В частности, сочетание Достима или Сальмозана (более активно воздействующих на В-клетки, чем на Т-клетки) с противовирусными ИМД (например: с Фоспренилом или Гамапреном) может, при своевременно начатом лечении, предотвратить развитие вторичных инфекций и, следовательно, снизить потребность в антибиотикотерапии. В серии экспериментальных исследований на модели острой клинически выраженной инфекции, вызываемой вирусом клещевого энцефалита (ВКЭ) у мышей, был выявлен эффект взаимного усиления активности Фоспренила и Максидина (12). В результате одновременного совместного введения мышам этих двух ИМД протективный эффект возрастал в 2 – 2,5 раза, по сравнению с эффектом от введения какого-либо одного препарата. Эти данные легли в основу клинических испытаний при лечении собак с диагнозом чума плотоядных и кошек с диагнозом панлейкопения. В результате оказалось, что при тяжелом течении чумы плотоядных, а также при вирусных инфекциях кошек сочетанное применение Фоспренила и Максидина дает положительный эффект: оба препарата, обладая различными механизмами противовирусного действия, дополняют друг друга. Их совместное применение ускоряет сроки лечения и предотвращает рецидивы заболевания, а также позволяет значительно (более чем вдвое) снизить разовые дозы препаратов, уменьшая тем самым стоимость лечения животных (21).
Полученные экспериментальные данные научно обосновывают применение ИМД на различных стадиях инфекционного вирусного процесса. При этом показано, что Фоспренил как ИМД комплексного действия, может использоваться не только на ранних, но и на более поздних клинически выраженных этапах вирусной инфекции, так как он обладает прямым противовирусным действием и способностью нарушать жизненный цикл вирионов в клетках. Причем, в отличие от большинства других противовирусных препаратов, нарушающих определенные этапы репликации вирусов (и, следовательно, имеющих ограниченный спектр применения), механизм действия Фоспренила более многообразен и включает как непосредственное воздействие на вирусы, например — торможение синтеза ключевых белков, приводящее к изменению структуры вириона, так и нарушение репликации вирусов опосредованно, через изменение метаболизма инфицированной клетки, а также системное действие.
Применение ИМД при бактериальных инфекциях.
В литературе давно утвердилось мнение о том, что инфекционные болезни являются моноэтиологичными заболеваниями. В свое время такие представления, несомненно, оказали положительное влияние и способствовали изучению проблем патогенеза, иммунитета, диагностики, профилактики и этиотропного лечения вирусных или бактериальных инфекций. Однако на практике вирусные заболевания у мелких домашних животных редко протекают в виде моноинфекции. Как правило, на фоне уже имеющегося иммунодефицита, сопровождающего вирусную инфекцию, развиваются вторичные (секундарные) инфекции, которые тоже нередко полиэтиологичны. Помимо состояния иммунной системы хозяина, большое значение в развитии секундарных инфекций отводят биологическим свойствам и активности возбудителей, а также внешним стрессорным факторам. Так, респираторные вирусы повышают восприимчивость слизистых оболочек дыхательных путей к стафилококкам, стрептококкам и другим микроорганизмам; энтеровирусы оказывают аналогичное действие на чувствительность кишечного тракта к сальмонеллам и шигеллам. Впрочем, у мелких домашних животных встречаются и чисто бактериальные инфекции. При последних, хорошо зарекомендовало себя подключение к комплексной схеме лечения Сальмозана — ИМД бактериального происхождения. Сальмозан, полученный и всесторонне исследованный в НИИЭМ им. Гамалеи РАМН, представляет собой очищенный полисахарид из О-антигена брюшнотифозных бактерий. Препарат повышает образование антител, фагоцитарную активность лейкоцитов и макрофагов, титр лизоцима в крови, стимулирует неспецифическую резистентность к инфекциям, вызванным сальмонеллами, листериями, клебсиеллами, эшерихиями, стафилококками, бруцеллами, риккетсиями, возбудителями туляремии и некоторых других заболеваний (23). Согласно данным клинических испытаний, проведенных специалистами в 10 различных клиниках РФ, при бактериальных инфекциях (сальмонеллез, колибактериоз и стафилококкоз, подтвержденные лабораторной диагностикой), респираторных заболеваниях (бронхит, пневмония), энтеритах различной этиологии и энтероколитах собак и кошек применение Сальмозана позволило значительно сократить сроки лечения и повысить эффективность терапии. Сделано заключение о целесообразности применения Сальмозана как препарата первого выбора, стимулирующего иммунитет и неспецифическую резистентность. При лечении гнойных и рваных ран применение Сальмозана позволило существенно сократить срок лечения, отмечено снижение отечности, уменьшение гнойного экссудата в первые 2 – 3 дня, выздоровление наступало в полтора раза быстрее. Способность Сальмозана активировать макрофаги и стимулировать продукцию специфических антител В-лимфоцитами и обусловливает то, что сочетание Сальмозана с ИМД, обладающими противовирусной активностью, может, при своевременно начатом лечении, предотвратить развитие вторичных инфекций. Показано, что применение Сальмозана в сочетании с такими ИМД как Фоспренил, Максидин, Гамапрен, Гамавит, Иммунофан, Кинорон и др., не только существенно повышает эффективность лечения панлейкопении, герпесвирусных инфекций и калицивироза кошек, чумы плотоядных и парвовирусного энтерита собак, а также кожных, респираторных, гнойных и некоторых иных заболеваний, но и позволяет снижать дозы антибиотиков и сократить курс антибиотикотерапии (21). При этом отмечено, что Ампиокс, Бензилпенициллин и другие антибиотики при применении Сальмозана действуют гораздо эффективнее, что позволяет, при необходимости снижения стоимости лечения, отказаться от применения дорогих антибиотиков последнего поколения.
При выборе препаратов для лечения бактериальных, вирусных и смешанных инфекций важны и другие, вспомогательные функции ИМД. В частности, при инфекциях, сопровождающихся поражением желудочно-кишечного тракта (сальмонеллез, энтериты различной этиологии, инфекционный гепатит, панлейкопения и др.) большое значение имеет обезвреживание токсинов, обильно поступающих в организм в связи с дисфункцией кишечника. Очевидно, что при таких заболеваниях показаны такие ИМД препараты, как Фоспренил, Достим, а также нуклеинат натрия или Гамавит.
При лечении хламидиоза хорошие результаты получены при использовании совместно с антибиотиками таких ИМД как Максидин, Фоспренил или Иммунофан в сочетании с Гамавитом (9). По-видимому, это объясняется описанными выше механизмами действия данных ИМД, поскольку решающая роль в выздоровлении от хламидийной инфекции принадлежит Th1- иммунному ответу, продуктами активации которого являются IL-2, ФНОβ и вырабатываемый Th1 — ИФНγ, который не только ингибирует размножение хламидий, но и стимулирует выработку IL-1 и IL-2.
Циклоферон : инструкция по применению
Инструкция
Прозрачный раствор зеленовато-жёлтого цвета.
Состав
активное вещество: меглюмина акридонацетат в пересчёте на акридонуксусную кислоту 250 мг, полученный по следующей прописи:
акридонуксусной кислоты 250,0 мг,
N-метилглюкамина (меглюмина) 192,6 мг;
вспомогательное вещество: вода для инъекций до 2,0 мл.
Циклоферон является низкомолекулярным индуктором интерферона, что определяет широкий спектр его биологической активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной и др.).
Основными клетками-продуцентами интерферона после введения Циклоферона являются макрофаги, Т- и В-лимфоциты. В зависимости от типа инфекции имеет место преобладание активности того или иного звена иммунитета. Препарат индуцирует высокие титры интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (селезёнка, печень, лёгкие), активирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоцитов. Циклоферон активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров. Усиливает активность α-интерферонов.
Циклоферон демонстрирует противовирусную активность в отношении возбудителей клещевого энцефалита, гриппа, гепатита, герпеса, цитомегаловируса, вируса иммунодефицита человека, вируса папилломы и других вирусов. Применение на ранних сроках (1-5-е сутки) инфекционного процесса способствует снижению инфекционности вирусного потомства, образованию дефектных вирусных частиц. Повышает неспецифическую резистентность в отношении вирусных и бактериальных инфекций.
При введении максимально допустимой дозы максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 часа, через 24 часа препарат обнаруживается в следовых количествах. Преодолевает гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения составляет 4-5 часов. Выводится почками в неизменённом виде. Не кумулирует в организме при длительном применении.
Показания к применению
У взрослых в комплексной терапии:
вирусных гепатитов А, В, С, D;
герпетической и цитомегаловирусной инфекций;
вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с острыми и хроническими бактериальными и грибковыми инфекциями;
У детей в комплексной терапии:
вирусных гепатитов А, В, С, D;
Способ применения и дозировка
Циклоферон применяют внутримышечно или внутривенно один раз в сутки по базовой схеме: через день. Разовая доза и продолжительность курса лечения зависят от заболевания.
В педиатрической практике Циклоферон применяют внутримышечно или внутривенно один раз в сутки по базовой схеме: через день. Суточная терапевтическая доза составляет 6-10 мг/кг массы тела.
Тактика пациента при пропуске очередного приёма препарата
Если приём очередной дозы препарата пропущен, то следует при первой возможности принять пропущенную дозу и далее продолжить курс по начатой схеме.
Применение у пациентов пожилого возраста
Изменение режима дозирования не требуется.
Применение у пациентов с нарушением функций почек
Изменение режима дозирования не требуется.
Применение у пациентов с нарушением функций печени
Изменение режима дозирования не требуется.
Побочное действие
По данным Всемирной организации здравоохранения нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом:
Противопоказания
Беременность, период грудного вскармливания, повышенная чувствительность к компонентам препарата, декомпенсированный цирроз печени, детский возраст до 4 лет.
Передозировка
Сведения о передозировке препарата отсутствуют.
Меры предосторожности
При заболеваниях щитовидной железы необходима консультация врача-эндокринолога.
Возможно окрашивание мочи в фиолетово-синий цвет (люминесценция).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Циклоферон совместим и хорошо сочетается со всеми лекарственными препаратами, традиционно применяемыми при лечении указанных заболеваний (интерфероны, химиотерапевтические лекарственные препараты и др.).
Усиливает действие интерферонов и аналогов нуклеозидов. Уменьшает побочные эффекты химиотерапии, интерферонотерапии.
Условия хранения
В защищённом от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Замораживание раствора в процессе транспортирования при отрицательных температурах не приводит к изменению свойств препарата. Размороженный при комнатной температуре препарат сохраняет свои биологические и физико-химические свойства. При изменении цвета раствора и образовании осадка применение препарата недопустимо.
Срок годности
5 лет. После истечения срока годности применение препарата не допускается.
Применение иммуномодуляторов при вирусных заболеваниях мелких домашних животных
Введение
Некоторые особенности иммунного ответа при вирусной инфекции
Часто здоровому организму удается быстро справиться с вирусной инфекцией за счет индукции эндогенного ИФ и последующего разрушения вирусных мРНК. Однако при высокой заражающей дозе либо на фоне снижения естественной резистентности, вызванного иммунодефицитом, развивается острая инфекция, запускающая целый каскад иммунных реакций.
Клеточные реакции на внедрение инфекционных агентов (в том числе некоторых вирусов) развиваются по типу Th1- или Th2- ответа. Превращению незрелых Th0 в Th1 (воспалительные Т-хелперы) способствуют ИЛ-12 и ИФγ, а также высокая плотность антигена на АПК (ДК). Индукции Th2 (иммунных Т-хелперов) способствуют ИЛ-4, низкая плотность антигена на АПК (ДК), при этом в основном продуцируются такие цитокины, как ИЛ-4, 5, 6, 10 и 3 (11).
Известно, что многие внутриклеточные инфекционные агенты, включая вирусы, индуцируют выработку ИФα и ИЛ-12 макрофагами и так называемыми «плазмацитоидными моноцитами» (субпопуляция дендритных клеток). Образование ИЛ-12 в АПК начинается после того, как TLR распознают эпитопы бактерий или вирусов (16). По меньшей мере 50% TLR участвуют в распознавании инфекционных агентов, вызывающих Th1-ответ (20). Секретируемые АПК цитокины активируют МФ и ЕК и направляют иммунный ответ по Th1-типу (12). ИЛ-12 стимулирует пролиферацию ЕК и Т-клеток, усиливая киллерные способности ЕК и ЦТЛ и индуцируя синтез ИФγ. Повышение пролиферации Th1 служит связующим звеном между ранним неспецифическим иммунным ответом и поздним специфическим. Таким образом, эндогенный ИЛ-12 необходим для индукции оптимального Th1- ответа и играет ключевую роль в обеспечении клеточного иммунитета против внутриклеточных агентов, в том числе ряда вирусов (13).
Аналогичное, но менее выраженное действие проявляют ИФγ, продуцируемый ЕК, а также ИФ α/β, ИЛ-18 и ИЛ-23. На начальных стадиях инфекционного процесса дифференцировка Th направляется ранней цитокиновой реакцией (4). Если ИЛ-12 и ИФγ не вырабатываются или преобладает продукция ИЛ-4, то дифференцировка сдвигается в сторону Th2. В норме уровень образования цитокинов ИЛ-12 и ИЛ-4 обеспечивает формирование эффективного противовирусного иммунитета, но многие вирусы способны нарушать сбалансированное развитие Th1/Th2-ответа.
Применение ИМД при вирусных инфекциях
Дифференцировка незрелых CD4+ Т-хелперов в Th1 и Th2- эффекторные клетки – критический момент протективного иммунного ответа на многие инфекционные агенты. На процесс выбора между Th1 и Th2 влияют различающиеся между собой сигналы от ДК, возникающие после взаимодействия последних с различными инфекционными агентами (14). Выбор можно регулировать правильным применением ИМД.
При вирусной инфекции первую линию обороны создают ЕК. Этот ранний быстродействующий деструктивный механизм иммунитета запускается после инфицирования клеток-мишеней. Вообще роль естественных и обученных киллерных клеток (соответственно, ЕК и ЦТЛ) в быстром распознавании и уничтожении инфицированных вирусами клеток трудно переоценить. Антигенспецифические ЦТЛ обеспечивают удаление инфицированных клеток из организма. Неспецифические ЕК после активации и пролиферации синтезируют и секретируют противовоспалительные цитокины, которые запускают каскад сигналов, активирующих специфические механизмы в инфицированной клетке, в результате чего прерывается цикл репродукции вируса. Поскольку у активированных ЕК повышается противовирусная активность, то применение ИМД, стимулирующих естественное киллерное звено врожденного иммунитета, вполне обосновано при лечении вирусных инфекций.
Препараты на основе цитокинов (в том числе рекомбинантных) – ронколейкин и кинорон – при введении в организм восполняют дефицит растворимых иммунорегуляторных факторов, что особенно важно при тяжелых поражениях иммунной системы, когда ее компенсаторные возможности нарушены. С другой стороны, необоснованное назначение подобных препаратов (при отсутствии серьезных показаний) может вызвать в иммунной системе дисбаланс,обусловленный блокированием синтеза гомологичных эндогенных молекул.
Большое значение имеет сочетание ИМД на основе рекомбинантных цитокинов с другими препаратами. Очевидно, например, что эффективность ронколейкина (рекомбинантного ИЛ-2) возрастет, если перед его введением в организм повысить уровень экспрессии соответствующих рецепторов с помощью препаратов, усиливающих секрецию ИЛ-1. Это подтверждено на практике в экспериментах по комплексному применению ронколейкина с фоспренилом или с гамавитом (в состав последнего входит нуклеинат натрия, эффективный индуктор ИЛ-1 и ИФ) – в сочетании с этими ИМД активность ронколейкина возрастает.
На более поздних стадиях болезни рекомендуют применять препараты, непосредственно воздействующие на размножение вирусов в клетках-мишенях или оказывающие системный эффект, например, фоспренил, который в дополнение к вышеперечисленным свойствам также предотвращает гибель макрофагальных клеток, вызванную вирусами, сохраняя тем самым функции и структурную целостность АПК, что необходимо для индукции полноценного противовирусного иммунного ответа (С.В. Ожерелков, Р.С.Годунов, неопубликованные данные).
Следует остановиться на возможности сочетанного применения ИМД, различающихся между собой по спектру воздействия на лимфоидные клетки-мишени. В частности, сочетание достима или сальмозана (более активно воздействующих на В-клетки, чем на Т-клетки) с ИМДАС (например, с фоспренилом или кинороном) может, при своевременно начатом лечении, предотвратить развитие вторичных инфекций и, следовательно, сделать ненужной антибиотикотерапию.
При выборе препаратов для лечения вирусных инфекций важны и другие, вспомогательные функции ИМД. В частности, при инфекциях, сопровождающихся поражением желудочно-кишечного тракта (парвовирусный энтерит, инфекционный гепатит, панлейкопения) большое значение имеет обезвреживание токсинов, обильно поступающих в организм в связи с дисфункцией кишечника. Очевидно, что при таких заболеваниях показаны такие препараты, как достим, фоспренил, а также нуклеинат натрия или гамавит (8).
О механизмах противовирусной активности ФП
Возможные механизмы индукции раннего противовирусного процесса в организме под влиянием ФП могут быть связаны с активацией ряда звеньев врожденного иммунитета, обеспечивающих повышение неспецифической резистентности. Введение ФП в организм сопровождается быстрой индукцией и последующей секрецией ряда цитокинов, которые активируют МФ и ЕКК, что в результате приводит либо к гибели инфицированных вирусами клеток и их элиминации из организма, либо к прерыванию вирусной репликации в клетках-мишенях. В экспериментах установлено, что ФП активирует МФ, усиливает их бактерицидную и фагоцитирующую активность, снижает проницаемость лизосомальных и клеточных мембран, повышает продукцию ИЛ-1, а также модулирует активность ЕКК. Иными словами, ФП является классическим представителем ИМДАС – препаратом, сочетающим противовирусные и иммуномодулирующие свойства.
В предыдущих исследованиях было показано, что одним из механизмов иммуномодулирующего действия ФП является стимуляция продукции ряда ключевых цитокинов, обеспечивающих сбалансированное формирование Th1 (ИЛ-12, ИФ-γ,) и Th2 (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6) иммунного ответа при вирусном инфекционном процессе (6,7,9). Причем после введения в организм при вирусной инфекции ФП стимулирует более раннюю продукцию ИФ-γ, ФНОα и ИЛ-6 и ИЛ-12 в сыворотке (6,7). Напротив, повышения уровня ИЛ-10 в сыворотках крови животных, обработанных ФП, не выявляли на протяжении всего периода исследований: с 1-х по 7-е сутки после введения препарата. Таким образом, ФП после введения в организм индуцирует раннюю выработку цитокинов, обеспечивающих формирование гуморального и клеточного иммунного ответа, а также способствующих повышению естественной резистентности. Стимуляция ФП продукции ИЛ-12 и ИЛ-4 (наряду со стимуляцией ФНО и ИФ), по-видимому, является одним из ключевых механизмов противовирусной активности препарата при его использовании в качестве профилактического средства или на самых ранних стадиях инфекционного процесса. Как указывалось выше, вирусы обладают способностью нарушать сбалансированное развитие Th1/Th 2 иммунного ответа, необходимое для формирования эффективного противовирусного иммунитета, ФП, судя по всему, способен восстанавливать этот необходимый баланс, в частности – благодаря стимуляции продукции ключевых цитокинов (8). Это свойство ФП в сочетании с прямым противовирусным действием, по-видимому, и обеспечивает защиту животных от вирусной инфекции. При этом, в зависимости от типа и тяжести течения инфекционного процесса может превалировать тот или иной механизм.
Массированный выброс некоторых вирусов в кровь (при определенной стадии воспалительной реакции) может приводить к инфицированию моноцитов/макрофагов и их массовой гибели. Это, естественно, приводит к подавлению иммунного ответа за счет нарушения презентации антигена и индукции важнейших цитокинов. В недавних экспериментах показано (С.В. Ожерелков, Р.С.Годунов, неопубл.данные), что ФП значительно подавляет синтез структурного белка VP 3 (одного из основных иммуногенов вируса Тейлора) в чувствительных клетках (в том числе в макрофагоподобных клетках линии Р388 D1) на ранних стадиях размножения вируса. При этом наблюдается предотвращение индуцированной вирусом цитотоксичности. Судя по всему, вирионы под действием ФП собираются в клетках дефектными, то есть не инфекционными для других чувствительных клеток, о чем свидетельствуют и данные на перевиваемой культуре клеток J-96 (моноциты человека), инфицированной вирусом клещевого энцефалита (ВКЭ) в присутствии ФП. При титровании урожая вируса, полученного в клетках J-96 и внесенного в чувствительную для ВКЭ культуру клеток СПЭВ, оказалось, что урожай вируса, полученного в присутствии препарата, полностью терял инфекционность для клеток СПЭВ. Таким образом, защищая МФ от вызванной вирусами цитотоксичности, ФП может сохранять функции и структурную целостность АПК, необходимые для индукции полноценного противовирусного иммунного ответа.
В предварительной серии экспериментальных исследований на модели острой клинически выраженной инфекции, вызываемой (ВКЭ) у мышей, был выявлен эффект взаимного усиления активности ФП и максидина (8). В результате одновременного совместного введения мышам этих двух ИМД протективный эффект возрастал в 2-2,5 раза, по сравнению с эффектом от введения какого-либо одного препарата. Эти данные легли в основу клинических испытаний при лечении собак с диагнозом чума плотоядных и кошек с диагнозом панлейкопения. В результате оказалось, что при тяжелом течении чумы плотоядных, а также при вирусных инфекциях кошек сочетанное применение ФП и максидина дает положительный эффект: оба препарата, обладая различными механизмами противовирусного действия, дополняют друг друга (8).
Системное воздействие ФП может реализовываться за счет стимуляции выработки ИЛ-1, с одной стороны, и подавления активности фактора ингибиции макрофагов (МИФ), с другой. Известно, что ИЛ-1 после взаимодействия с соответствующими рецепторами в гипоталамусе способен быстро стимулировать защитные силы организма за счет нейроиммунноэндокринных механизмов. В отличие от ИЛ-1, который попадает в головной мозг из кровотока, МИФ содержится в гипофизе в преформированном виде подобно АКТГ (18). МИФ контррегулирует активность глюкокортикоидов, а также блокирует активность ЕКК. В предварительных экспериментах установлено, что ФП: 1) проявляет антивирусную активность при непосредственном введении в ЦНС животных, а также 2) может выступать антагонистом МИФ, который активно продуцируется организмом при многих вирусных инфекциях. Кроме того, показано, что ФП ингибирует активность 5-липоксигеназы нейтрофилов человеческой периферической крови, а также активность 15-липоксигеназы, что приводит к торможению синтеза таких медиаторов воспаления как лейкотриены и липоксины. Можно допустить, что мобилизация защитных сил организма, быстро развивающаяся в ответ на введение ФП, по меньшей мере, частично опосредована указанными системными механизмами.
Библиография
1. А.В.Бокарев, А.В.Переверзева. Критический анализ эффективности применения стимуляторов иммунитета при нервной форме чумы собак. Вет. Практика 2000 N3. с.7-12.
2. Варгин В.В., Семенова И.Б. Активация Лангат вирусной инфекции у мышей под влиянием Ликопида. ЖМЭИ, 2004 N6, c.60-63.
3. Воробьев А.А. Принципы классификации и стратегия применения иммуномодуляторов в медицине. ЖМЭИ, 2002 N4, c.93-98.
4. Ершов Ф.И, Наровлянский А.Н., Мезенцева М.В. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях. Цитокины и воспаление.2004.т.3 N1, с.3-6.
5. Караулов А.В. (под ред.), Клиническая иммунология. М.,1999
6. Ожерелков С.В., Санин А.В., Васильев И.К., Годунов Р.С., Кожевникова Т.Н., Наровлянский А.Н., Третьякова Е.А., Пронин А.В. К вопросу о применении иммуномодулирующих препаратов при вирусных инфекциях. Матер.XII межд. моск. конгресса по болезням мелких домашних животных. М. 22-24.04.2004. с.9-11.
7. Ожерелков С.В., Кожевникова Т.Н. Механизмы противовирусного действия фоспренила: принципы профилактики и лечения вирусных инфекций. Ветеринарная клиника 2003 N1-2.
8. Ожерелков С.В., Годунов Р.С., Бехало В.А., Нагурская Е.В., Зайцева Л.Г., Сосновская О.Ю., Васильев И.К., Наровлянский А.Н., Пронин А.В., Санин А.В. Антитоксическое действие гамавита и фоспренила при экспериментальном токсическом шоке, вызванном гемолитическим альфа-токсином S. aureus у мышей. 2004 Казань. Вет.медицина домашн.животных. Сборник статей. Вып.1.с.23-27
9. Пронин А.В., Ожерелков С.В., Наровлянский А.Н., Данилов Л.Л., Мальцев С.Д., Деева А.В., Григорьева Е.А., Санин А.В. Роль цитокинов в иммуномодулирующих эффектах фосфатов полипренолов – противовирусных препаратов нового поколения. Russian J. Immunol., 2000, V.5, N 2, p. 155-164.
10. Санин А.В.,Туманян М.А. Иммуномодуляторы и гемопоэз. Эксперим. Онкол., 1988,10,8-15.
11. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М. «Медицина», 1999
12. Colonna M., Krug A., Cella M. Interferon-producing cells: on the front line in immune responses against pathogens. Curr.Opin.Immunol. 2002 14: 373-379.
13. Holscher C., The power of combinatorial immunology: IL-12 and IL-12-related dimeric cytokines in infectious diseases. Med Microbiol Immunol 2004 193: 1-17.
14. Jankovic D., Z. Liu, W.C.Gause. Th1- and Th2-cell commitment during infectious disease: asymmetry in divergent pathways. Trends in Immunol. v.22. Issue 8. 1 August 2001, 450-457.
15. Liu X.S., Xu Y., Hardy L. et al. IL-10 mediates suppression of the CD8 T cell IFN-γ response to a novel viral epitope in primed host. J.Immunol., 2003, 171, 4765-4772.
16. Ma X., Trinchieri G. Innate immunity: impact on the adaptive immune response. Adv.Immunol. 2001 79:55.
17. McFadden G., Murphy P.M. Host-related immunomodulators encoded by poxviruses and herpesviruses. Curr.Opin.Microbiol. 2000 3: 371-378.
18. Petrovsky N., Bucala R. Macrophage inhibitory factor (MIF): a critical neurohumoral mediator. Ann.N,Y.Acad.Sci., 2000, 917, 665-671.
19. Tortorella D, Gewurz BE, Furman MH, Schust DJ, Ploegh HL. Viral subversion of the immune system. Annu Rev. Immunol. 2000;18:861-926.
20. Wagner H. Toll meets bacterial CpG-DNA. Immunity. 2001. 14: 499-502
SUMMARY
USE OF IMMUNE MODULATORS FOR TREATMENT OF SMALL ANIMAL VIRAL DISEASES
Review. The modern data on structure and biological activities of the immune modulators most commonly used in veterinary practice for treatment of small animal virus infections are summarized. Peculiarities of the innate and specific immune responses to viral infections are described as well as the mechanisms allowing viruses to evade elimination by effector cells of the immune system, interferons and other cytokines. Recommendations on use of immune modulators and their combinations for treatment of viral diseases are given. Finally, different mechanisms of antiviral activity of Phosprenyl, immune modulator with antiviral properties are analyzed.
Фоспренил – препарат растительного происхождения, обладающий иммуномодулирующей и противовирусной активностью. Зарегистрирован в 1994 г. Препарат производится ООО «ГамаВетФарм» по заказу ЗАО «Микро-плюс» на основе уникальной разработки ученых института им. Н.Ф.Гамалеи.