гормон триптофан за что отвечает у женщин
Триптофан. Что это и зачем принимать?
Триптофан (L-Tryptophan)
Аминокислоты — это соединения органической природы, содержащие в своей молекулярной структуре карбоксильные и аминные группы. Аминокислотную основу по химическому составу формируют такие элементы, как углерод, водород, кислород и азот. При этом, этот класс соединений, включающий более пяти сотен известных в природе кислот конечно характеризуется и прочими элементами в своих «радикалах». Принято рассматривать аминокислоты в качестве производных карбоновых кислот с замененными атомами водорода на аминогруппы.
Некоторые вырабатываются в организме (эндогенные аминокислоты), а другие должны поступать в организм с пищей (незаменимые аминокислоты). Триптофан — это незаменимая аминокислота. Это органическое химическое соединение, которое электрически нейтрально. Имеет боковую цепь, основанную на индольном скелете. Триптофан играет важную роль в организме — это предшественник важных соединений, включая серотонин и ниацин. Важно знать, что уровень триптофана снижается с возрастом, общий уровень в организме самый низкий из аминокислот.
Дефицит и передозировка
Дефицит триптофана приводит к серьезным нарушениям — задержка роста, анемия, потеря тканей, проблемы с мужской фертильностью, а у пожилых людей способствует развитию катаракты.
Передозировка триптофаном не распространенное явление, но неправильно принятые добавки вызывают раздражение желудка, размытие поля зрения, сонливость, головную боль, тошноту или нарушение координации движений. Редко избыток этой аминокислоты влияет на дегенерацию нервной системы и развитие опухолей мочевого пузыря.
Серотониновый синдром
Природные источники триптофана
Триптофан — это незаменимая аминокислота, поэтому поступает только с пищей.
В больших количествах встречается в:
Спирулине;
молочных продуктах;
соевых бобах;
тыкве;
семенах подсолнечника и кунжута;
мясе, птице и рыбе;
бананы и ананасы;
финики.
Триптофан и гормон счастья
Триптофан предшественник серотонина, гормона счастья. Превращается в организме ферментами в 5-гидрокситриптофан, который превращается в серотонин.
Помните, что сам по себе триптофан не вызывает счастье, для синтеза серотонина необходимы витамин B6, аскорбиновая кислота и магний. Образующийся серотонин улучшает настроение, что приводит к комфорту жизни. Правильная порция триптофана — это эффективная профилактика депрессии и беспокойства.
Триптофан и сон
Триптофан — это союзник глубокого восстанавливающего сна. Эта экзогенная аминокислота необходима для выработки в организме мелатонина, гормона, регулирующего суточный цикл. Достаточный уровень мелатонина вызывает сонливость и ускоряет засыпание. Прием триптофана заставит спать так же сладко, как спит ребенок.
Триптофан и мышечная масса
Триптофан в L-конфигурации вместе с L-аргинином стимулирует выработку соматотропина (гормон роста (GH)). Триптофан усиливает гликогенолиз и липолиз. Эти процессы уменьшают жировые отложения. Также помогает нарастить чистую мышечную массу, стимулируя рост клеток. Триптофан подавляет аппетит и регулирует работу пищеварительной системы.
Триптофан и зрение
Триптофан — это вещество для поддержания зрения. Эта аминокислота обладает естественной способностью защищать глаза от солнечных лучей (УФ). Если триптофан доставляется в организм в правильной порции, то противодействует помутнению хрусталика с возрастом, т. е. катаракте. Триптофан участвует в синтезе родопсина, который происходит в стержнях. Родопсин — это краситель, поглощающий световую энергию, под действием которой трансформируется, что вызывает активацию фоторецепторов и приводит к получению изображения.
Что еще может триптофан
Триптофан заботится об организме и другими способами. После преобразования в мелатонин увеличивает сопротивляемость организма. Это связано с увеличением производства макрофагов, гранулоцитов, NK-клеток и Т-хелперов. Триптофан помогает правильной лактации. Также нельзя недооценивать триптофан как фактор, влияющий на синтез двух витаминов группы В — ниацина (B3) и пиридоксина (B6). Триптофан определяет концентрации дофамина, норадреналина и бета-эндорфина.
Триптофан в чистом виде или с добавками
Триптофан доступен как в чистом виде, так и в сочетании с другими ингредиентами. В аптеках продаются таблетки и капсулы, которые помогают справляться с бессонницей, ожирением и плохим настроением. Триптофан встречается в составе L-триптофана или добавки с триптофаном T. Эти препараты поддерживают сон и улучшают самочувствие. Обычно на аптечных полках появляется триптофан, обогащенный витаминами или другими ингредиентами, в зависимости от назначения. Такие продукты включают капсулы, дополнительно содержащие инозит и витамин B6. Классические успокаивающие и снотворные добавки, содержат триптофан и экстракты растений. Широкий выбор препаратов с триптофаном предлагают линии, предназначенные для спортсменов и физически активных людей.
Проблемы с засыпанием или часто переживаемый «спад» — это первый признак дефицита триптофана в рационе. Правильно спланированный прием этой аминокислоты значительно улучшает качество жизни. Добавление триптофана в рацион позволит всесторонне заботиться обо всем организме.
Доказанные эффекты употребления L-триптофана
L-триптофан является незаменимой аминокислотой и важным компонентом рациона питания человека. Он играет важную роль во многих метаболических функциях.
Врачи-клиницисты используют информацию об уровне триптофана в процессе диагностики различных метаболических нарушений и симптомов, связанных с ним заболеваний.
Триптофан и нервная система
Добавление в рацион этой аминокислоты рассматривается как средство в лечении депрессии и нарушений сна, главным образом из-за связи триптофана с синтезом серотонина (гормона радости) и мелатонина (гормона сна). Кроме этого добавки триптофана используются как дополнительное средство помогающее лечить когнитивные расстройства, депрессию или нейродегенеративные заболевания.
Снижение секреции серотонина, в свою очередь, связано с расстройством аутистического спектра, ожирением, анорексией и булимией нервной системы, а также другими заболеваниями, представляющими симптомы периферических заболеваний. Литература убедительно свидетельствует о том, что триптофан играет значительную роль в правильной работе оси мозг-кишечник и иммунологии.
Имеющаяся информация позволяет рассматривать триптофан как важный диетический компонент из-за его роли в пути серотонина [1].
Метаболизм триптофана
Ежедневное потребление триптофана с пищей, рекомендованное ВОЗ составляет 4 мг/кг (от 1/2 до 2 г в день). Кроме того, важно знать, что поступление триптофана в мозг зависит от количества свободного триптофана в крови и от концентрации других аминокислот (например ВСАА), которые конкурируют с триптофаном за транспортеры, используемые для прохождения гемато-энцефалического барьера.
Фермент триптофан гидроксилаза, катализирующий переход триптофана в 5-гидрокситриптофан (5-НТР), может быть ингибирован различными факторами, такими как стресс, инсулинорезистентность, дефицит витамина В6 или дефицит магния. По этой причине магний и витамин В6 часто используются совместно при расстройствах нервной системы. Их недостаток мешает триптофану осуществить превращение в 5-НТР и в последующем в серотонин [2].
Триптофан как предшественник серотонина
Триптофан является единственным предшественником нейромедиатора серотонина. Дополнительное употребление триптофана может форсировать нейротрансмиссию серотонина для произведения терапевтически важных влияний и устранения серотонинового дефицита. Нервная анорексия (НА) расстройство пищевого поведения, связанное с высоким уровнем сопутствующей психиатрической патологии, включая психоз, гиперактивность, депрессию и тревогу, имеет самую высокую летальность из всех психиатрических заболеваний. Данные свидетельствуют о том, что чрезмерное соблюдение диеты и ограничение пищи может уменьшить уровень триптофана и, соответственно, серотонина в головном мозге у пациентов, вызывая депрессию, психоз и гиперактивность. Установлено, что в целом, пациенты с депрессией имеют дефицит триптофана по отношению к здоровым субъектам. В двух интервенционных исследованиях, в которых ставилось целью изучить влияние дополнительного приема L-триптофана или 5-НТР на депрессию, было зафиксировано, что и препараты триптофана и 5-НТР показали превосходство над плацебо в облегчении депрессивных симптомов [3].
В одном исследовании в качестве испытуемых выступали пациенты мужского пола, страдающие алкоголизмом и связанными с этим депрессией и нарушением сна. Испытуемые, принимавшие L-триптофан по 3 г в день, на протяжении 4-х дней, отмечали гораздо более низкий уровень депрессии, чем участники получающие плацебо [4].
Влияние триптофана на сон
Наиболее ранние полученные экспериментальным путем результаты убедительно продемонстрировали вызывающие сон эффекты L-триптофана в дозах от 1 до 15 г перед сном. Но более позднее лабораторное исследование расширило кривую «доза-реакция», сравнивая еще меньшие дозы 1/4, 1/2 и 1 г L-триптофана в сравнении с плацебо у 15 субъектов с умеренной бессонницей (задержка сна более 30 минут). Один грамм L-триптофана значительно уменьшал латентность сна, но и более низкие дозы произвели тенденцию в таком же направлении. IV стадия сна была значительно увеличена на 1/4 г L-триптофана перед сном. Таким образом, эффективная дозировка триптофана принимаемого перед сном может быть в пределах 1-го грамма [5].
Влияние триптофана на аппетит
Гормоны кишечника, такие как холецистокинин и глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), играют роль факторов насыщения. Стратегии для повышения секреции гормонов насыщения могут обеспечить терапевтический подход к лечению ожирения.
В одном исследовании изучалась роль принятого орально триптофана в дозировке 0,52 г и 1,56 г на секрецию указанных гормонов у лиц без диабета. В более высокой дозе L-триптофан стимулировал высвобождение холецистокинина, индуцировал значительное замедление опорожнения желудка и вызывал небольшое увеличение секреции GLP-1 [6]. В другом исследовании на мужчинах с нормальным и лишним весом, 3 г триптофана употребленные за 15 минут до принятия углеводной пищи уменьшили постпрандиальное содержание глюкозы в крови путем замедления гастрического опорожнения [7].
Более поздние эксперименты выявили, что принятый в пределах 1-1,5 г триптофан влияет и на моторику кишечника и его гормональную функцию, заметно уменьшая потребление энергии. Сильная обратная корреляция между потреблением энергии и L-триптофаном в плазме предполагает, что, помимо механизмов кишечника, прямые эффекты циркулирующего L-триптофана также опосредуют его ингибирующее действие на употребление пищи [8].
Еще одно интересное исследование установило связь приема аминокислот с крупномасштабными изменениями в мозговых сетях, участвующих в регуляции метаболизма. Прямая связь между гормонами насыщения и областями мозга, участвующими в регуляции метаболизма, была подтверждена положительной корреляцией между активностью мозга в островковой коре и уровнем инсулина в плазме крови после орального введения L-триптофана (в пределах 1 г). Употребление L-триптофана (или L-лейцина) сразу влияло на специфические сети мозга, которые поддерживают систему еда-вознаграждение и регулировку аппетита [9].
Триптофан при интервальных тренировках
Игроки командных видов спорта лучше работают в полевых условиях, если они ежедневно принимают 600 мг аминокислоты триптофана. Ученые из Барселонского университета пришли к такому выводу, проведя эксперименты над студентами, занимающимися спортом.
Триптофан и физические упражнения
Дискуссии между физиологами о том, повышает ли триптофан работоспособность, как правило, заканчиваются тупиком. Триптофан является предшественником нейротрансмиттера серотонина. Если у вас в мозгу больше серотонина, чем обычно, вы чувствуете себя хорошо. Ваш мозг становится менее чувствительным к боли, и вы будете меньше отвлекаться на неприятные мысли и ненужную информацию. Таким образом, добавление триптофана может создать состояние, которое также помогает улучшить спортивные результаты.
Противоречащие исследования
В 1980-х годах эта мысль вдохновила исследователей Барселонского университета на проведение эксперимента со студентами, занимающимися спортом. Студенты должны были бежать с интенсивностью, которая составляла 80 % от их максимального потребления кислорода. На этом уровне интенсивности вы уже не можете поддерживать беседу, не задыхаясь. Когда испытуемым перед бегом давали 600 мг триптофана, они бегали почти на пятьдесят процентов дольше, чем после приема плацебо. В 1992 году исследователи из Норвежского университета спорта и физического воспитания повторили эксперимент с несколькими модификациями.
Они давали испытуемым 1200 мг триптофана и заставляли их работать на 100% от максимального потребления кислорода. Это не возымело никакого эффекта. [10]
Согласно этой теории, мозг способен поглощать лишь ограниченное количество аминокислот. Во время интенсивных физических упражнений мышцы забирают из крови все аминокислоты, кроме триптофана. В результате мозг поглощает больше триптофана и преобразует его в серотонин, а серотонин вызывает у спортсменов чувство усталости. Добавление BCAA ингибирует поглощение мозгом триптофана, снижает усталость и повышает выносливость, в то время как добавление триптофана приводит только к негативным эффектам, говорят сторонники BCAA.
Исследование эффекта триптофана
Испанские исследователи, продемонстрировавшие эффект повышения производительности триптофана в 1988 году, провели еще один эксперимент спустя несколько десятков лет. Ученые заставили 20 занимающихся спортом студентов в возрасте 20-22 года провести часовую интервальную тренировку на велоэргометре. Тренировочная сессия имитировала тренировочную нагрузку игроков командных видов спорта во время матча.
Сначала студенты катались на велосипеде в течение 10 минут при 50 % от их VO2max (уровень максимального потребления кислорода). Затем они проехали ровно 30 секунд с максимальной скоростью. Испытуемым пришлось повторить этот цикл еще три раза. И, наконец, студенты проехали на велосипеде еще 20 минут при 50 процентах их VO2max.
Исследователи провели тест дважды. В одном случае студенты принимали 2 капсулы, содержащие 300 мг триптофана в течение трех дней перед тестом и в день самого теста (за два часа до начала цикла). В сумме они принимали 600 мг триптофана в день.
Результаты влияния триптофана на интервальные тренировки
Добавка сработала. На рисунке ниже показано, что в течение половины взрывных 30-секундных сеансов триптофан приводил к большей средней мощности и большей пиковой мощности. Проще говоря, спортсмены могли крутить педали сильнее, когда они принимали триптофан.
Более того, испытуемые преодолевали большее расстояние за последние 20 минут теста, когда принимали триптофан. Это видно на рисунке выше.
Исследователи обнаружили, что добавление триптофана уменьшает рост усталости. В экспериментах, где триптофан не оказывал эффекта, возможно, что была использована слишком высокая доза триптофана или, что он был дан недостаточно заблаговременно до начала нагрузки. Авторы этого исследования предполагают, что триптофан, возможно, является не только предшественником серотонина, но и родственных соединений, которые не вызывают усталости, а на самом деле могут оказывать стимулирующее действие.
Может ли триптофан изменить поведение?
Если вы принимаете несколько граммов аминокислоты триптофана каждый день, то будете вести себя более доминирующим образом. Это следует из исследования на людях, которое канадские психологи опубликовали в 2001 году в журнале «Neuropsychopharmacology». Согласно представленному материалу добавление триптофана также делает вас немного менее сварливым.
Исследование поведенческих факторов после приема триптофана
В организме ферменты превращают аминокислоту триптофан в 5-гидрокситриптофан (5НТР), а 5-НТР — в серотонин.
Серотонин это нейромедиатор, который играет важную роль в нашем самочувствии. Его уровень обычно снижается при депрессии, но если мы побеждаем в конфликте или поднимаемся по социальной лестнице, уровень серотонина обычно увеличивается.
Исследователи задались вопросом, может ли добавление триптофана изменить поведение, и стали давать 98-ми испытуемым по 3 грамма добавки ежедневно в течение 12 дней. Во время каждого из трех приемов пищи испытуемые принимали по 1 капсуле, содержащей 1000 мг триптофана. В другой раз испытуемым давали плацебо. Исследователи определяли поведение испытуемых, представляя им ежедневно список утверждений, из которых участники эксперимента должны были указать, применимы ли они к их поведению.
Высказывания, связанные с ссорами, были например такими: «я сделал саркастический комментарий» или «я дал неверную информацию», «я проявил нетерпение» и «я повысил голос». Высказывания, связанные с доминирующим поведением, включали «я попросил другого о чем-то», «я высказал свое мнение» и «я поставил цели для другого».
Результаты исследования
Добавка с триптофаном заставила испытуемых вести себя более доминантно, уменьшило сварливость, но не изменило уступчивость. Кроме того триптофан снижал максимальный и средний уровни агрессивного поведения.
Добавка имела побочные эффекты, и наиболее распространенным была усталость. Это, вероятно, связано с тем, что триптофан также превращается в гормон сна мелатонин в конце дня.
«В заключение наше исследование получило предварительные доказательства того, что повышение уровня серотонина может уменьшить агрессивное поведение и увеличить доминирование у здоровых людей», — пишут канадцы. «Эти выводы должны оставаться предварительными до тех пор, пока не будут подтверждены с учетом возможных эффектов порядка. Тем не менее, наше исследование указывает на целесообразность
дальнейших исследований, изучающих влияние специфических нейромедиаторных систем на социальное взаимодействие человека в повседневной жизни. Эти исследования могут быть также распространены на пациентов, страдающих различными видами психопатологии, и могут выявить, в какой степени различные психофармакологические средства, а также психотерапевтические методы изменяют конкретные аспекты социального взаимодействия».
Заключение экспертов о приеме L-триптофана
«В нескольких распространенных случаях, таких как настоящее исследование, он способен улучшить физическую производительность, и кажется, что усталость, вызванная различными протоколами испытаний, может быть опосредована различными путями». [15]
L-триптофан
Триптофан является незаменимой аминокислотой. Он получается из пищи и содержится в бананах, бобах, пивных дрожжах, твороге, молочный продуктах, финиках, яйцах, рыбе, патоке, мясе, молоко, орехах, арахисе, белке, морепродуктах, семенах, сое, мясе индейки, молочной сыворотке и цельных зернах.
Роль триптофана в предупреждении старения
Триптофан необходим для производства витамина В 3 (ниацина), который жизненно необходим мозгу для выработки серотонина. Триптофан также, способствует высвобождению гормонов роста и помогает подавлять аппетит.
К симптомам и признакам недостаточности триптофана относятся апатия, потеря пигментации волос, отеки, летаргия, повреждения печени, потеря мышечной массы, жира, повреждения кожи, слабость и замедленный рост у детей.
Побочные эффекты и противопоказания
Людям, принимающим ингибиторы моноаминоксидазы, необходимо с осторожностью принимать триптофан, поскольку он может повышать риск возбуждения центральной нервной системы. Людям с заболеваниями печени или почек перед тем, как принимать триптофан необходимо проконсультироваться со своим врачом.
5-гидрокситриптофан
Организм использует 5-гидрокситриптофан для производства нейротрансмиттера серотонина. Благодаря своему воздействию на уровень серотонина 5-гидрокситриптофан часто применяется в качестве антидепрессанта.
Роль в предотвращении старения
5-гидрокситриптофан хорошо усваивается при приеме внутрь. Он легко поступает с потоком крови в мозг и эффективно повышает производство серотонина центральной нервной системой (ЦНС). В ЦНС уровень серотонина влияет на регуляцию сна, депрессии, тревожности, агрессии, аппетита, температуры и сексуального поведения, а также на ощущение боли. Терапевтический прием 5-гиджрокситриптофана оказывается полезным при лечении разнообразных заболеваний, включая депрессию, фибромиалгию, снижает чрезмерное употребление пищи, приводящее к ожирению, хронические головные боли и бессонницу.
5-гидрокситриптофан также способствует снижению веса, поскольку он обеспечивает раннее наступление чувства насыщения.
Предшественники серотонина используются для лечения депрессии, исходя из соображений, что недостаточность мозгового серотонина играет свою роль в развитии депрессии. Как непосредственный предшественник серотонина, 5-гидрокситриптофан оценивался в двойном перекрестном исследовании, проводимом слепым методом, в котором участвовали люди, страдающие депрессией, и оказалось, что он менее эффективен, чем многие популярные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, при этом он давал значительно меньше побочных эффектов. Дефицит серотонина играет свою роль и в состоянии страдающих депрессией пациентов с болезнью Паркинсона. Растение Griffonia Simplicifolia является растительным источником умеренных количеств 5-гидрокситриптофана, поэтому оно может быть полезным для пациентов с болезнью Паркинсона.
5-гидрокситриптофан также полезен для регулирования болевых ощущений. Он может привести к значительному снижению развития мигрени, наиболее распространенного болевого ощущения. Последние медицинские исследования мигреней показывают, что люди, страдающие от этого недуга, испытывают периоды необычно высокой активности моноаминоксидазы во время головных болей. Моноаминоксидаза – это фермент, расщепляющий серотонин. Таким образом, повышение содержания серотонина может помогать бороться с повышенным содержанием моноаминоксидазы.
5-гидрокситриптофан является эффективным, клинически подтвержденным средством лечения симптомов фибромиалгии. Люди, страдающие фибромиалгией, замечают, что благоприятное влияние 5-гидрокситриптофанан увеличивается через определенное время.
5-гидрокситриптофан уменьшает время, необходимое на то, чтобы заснуть, и сокращает количество пробуждений. Он хорошо действует в сочетании с такими травами, ка валериана и хмель, обеспечивая качественный сон.
Не следует принимать 5-гидрокситриптофан совместно с лекарством от болезни Паркинсона, поскольку он может вызывать изменения кожи, аналогичные симптомам, наблюдаемым при склеродерме. 5-гидрокситриптофан не сочетается с лекарствами, повышающими уровень серотонина, например, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и другими антидепрессантами. Людям с заболеваниями печени и почек перед тем, как принимать 5-гидрокистриптофан, необходимо проконсультироваться со своим врачом.
Литература:
Клатц Голдман Победить время.
Роль общих для человека и микробиоты метаболитов триптофана при тяжелых заболеваниях и критических состояниях (обзор)
Полный текст
Аннотация
Растущий интерес к метаболитам, циркулирующим в крови, связан с накоплением фактологического материала об участии низкомолекулярных соединений, в том числе микробного происхождения, в развитии ряда тяжелых заболеваний и состояний. В данном обзоре прослежено влияние большого класса природных химических соединений — метаболитов триптофана — на различные патологические процессы. Для поиска научных статей по ключевым словам, включающим названия индольных соединений и методы их детекции, а также нозологию ряда заболеваний и критических состояний, использованы базы данных PubMed за последние 10 лет. Научный материал представлен по разделам, в которых приведены данные об изучении метаболитов триптофана при самых разных группах заболеваний, таких как рак, сердечно-сосудистая патология, заболевания почек, кишечника, психические расстройства, атеросклероз и др. Особое внимание уделено роли индольных соединений, попадающих в системный кровоток в результате микробной биотрансформации триптофана, серотонина и других, которые можно отнести к общим метаболитам человека и микробиоты. Наиболее интересные клинические исследования, в которых анализируется связь метаболитов с тяжестью и исходом заболевания, обобщены в сводных таблицах и рисунках. Ряд индольных метаболитов расценивается в статьях в качестве потенциальных биомаркеров. Авторы обзора обосновывают метаболомный подход к изучению ряда онкологических, септических, психических и других трудноизлечимых заболеваний, что открывает новые возможности воздействия на патологический процесс путем целенаправленной регуляции в системе метаболом–микробиом.
Ключевые слова
Полный текст
ВВЕДЕНИЕ
Низкомолекулярные метаболиты являются промежуточными и конечными продуктами основных метаболических путей, отражают степень экспрессии генов, функциональную активность клеточных ферментов и другое, что позволяет рассматривать их в качестве вероятных участников патологических процессов и нередко как кандидатные биомаркеры различных состояний. Современные лабораторные технологии позволили установить, что ряд классов низкомолекулярных соединений в крови человека имеет исключительно микробное происхождение, то есть является продуктом метаболизма микробиоты [1], а другие соединения имеют общую структуру как у человека, так и у бактерий, то есть являются общими метаболитами [2]. В здоровом организме низкомолекулярные соединения, представляющие собой метаболиты нормальной микрофлоры кишечника, определяются в крови в относительно стабильных концентрациях, что свидетельствует об адекватности биохимических процессов, направленных на поддержание гомеостаза. При этом многие метаболиты непосредственно вовлечены в механизмы жизнедеятельности человека. При избыточном поступлении микробных метаболитов из кишечника во внутреннюю среду организма человека они подвергаются нейтрализации в печени с формированием сульфатов, конъюгатов и других водорастворимых компонентов для выведения с мочой. При различных заболеваниях естественные взаимодействия метаболитов бактерий с организмом человека приобретают искаженный характер, гармоничная в норме интеграция эндогенных метаболических путей человека и микробиоты разрушается, что может приобретать патологическую картину со стороны разных органов и систем. Большое внимание в литературе уделено таким метаболитам микробиоты, как летучие короткоцепочечные жирные кислоты (short certain fatty acids, SCFA). Доказано, что они являются важным энергетическим субстратом для энтероцитов, обеспечивают функционирование локального иммунологического барьера, препятствуют развитию воспаления кишечной стенки и др. [3]. Микробные метаболиты ароматической структуры, продукты микробной биодеградации аминокислоты тирозина играют важную роль в развитии септического шока и полиорганной недостаточности [4].
Особого внимания при ряде заболеваний заслуживают серотонин и другие индольные метаболиты, обладающие собственной биологической активностью, попадающие в системный кровоток, в том числе в результате микробной биотрансформации триптофана и других индольных соединений. Триптофан является одной из незаменимых аминокислот, индольное кольцо триптофана синтезируется в природе микроорганизмами и растениями, и не может быть синтезировано организмом человека. В организм человека триптофан поступает с пищей, поэтому считается, что содержание триптофана можно регулировать с помощью диеты [5]. Однако, оказалось, что управлять метаболизмом триптофана и его производными значительно сложнее.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О МЕТАБОЛИЗМЕ ТРИПТОФАНА
Триптофан играет важную роль в метаболизме человека. Образование производных триптофана происходит двумя основными путями, которые могут быть названы индольным и кинурениновым (рис. 1) [6]. Индольный путь превращения триптофана (условно делится на серотониновый и микробный) ведет к образованию нейротрансмиттера серотонина, «гормона сна» — мелатонина, а также целого ряда других метаболитов, содержащих индольное кольцо, например триптамина, который подвергается дальнейшей биотрансформации с образованием индолуксусной, индолпропановой кислот, индола и индоксила. Кинурениновый путь сопровождается разрушением индольного кольца триптофана и приводит к образованию L-кинуренина, кинуреновой и хинолиновой кислот или кофермента никотинамидадениндинуклеотида (НАД+). На образование кинуренина расходуется бóльшая часть поступающего триптофана и лишь 5–10% идет на образование серотонина и мелатонина [5]. Часть поглощенного с пищей триптофана уходит на бактериальную деградацию (4–6%), в результате чего образуются индольные кислоты (например, 3-индолпропановая) и индол. В результате метаболизма серотонина появляется, в частности, 5-гидроксииндолуксусная кислота [7].
Рис. 1. Схема метаболизма триптофана: (1) триптофан 5-гидроксилаза; (2) триптофан 2,3-диоксигеназа; (3) декарбоксилаза ароматик-L-амино-кислоты; (4) индолэтиламин N-метилтрансфераза; (5) кинуренин формамидаза; (6) кинуренин 3-монооксидаза; (7) альдегид дегидроксилаза, митохондриальная; (8) альдегид дегидроксилаза митохондриальная или альдегидоксидаза; (9) серотонин N-ацетилтрансфераза; (10) ацетилсеротонин O-метилтрансфераза (цит. по [6])
Несмотря на растущий интерес к клинической значимости индольных соединений, в международной базе данных метаболома человека [8] достаточно скудно представлены cведения об изменениях концентраций в крови тех или иных метаболитов триптофана при различных заболеваниях. Даны лишь сведения преимущественно о шизофрении и уремии, что суммировано в табл. 1.
Таблица 1. Концентрации индольных соединений (метаболитов триптофана) в норме и при различных заболеваниях по базе данных Humane Metabolom Data Base (HMDB) [8]
Индольные соединения / метаболиты триптофана
Норма, кровь,
Источ-
Заболевания
Отклонения от нормы
при заболеваниях,
кровь, мкМ
Источ-
Соотношение уровней кинуренина и триптофана в сыворотке позволяет оценивать продукцию и активность ключевого фермента индол- амин-2,3-диоксигеназы. Этот внутриклеточный несекретируемый фермент способен индуцировать катаболизм триптофана с образованием целого ряда продуктов, оказывающих существенное влияние на функции иммунной системы. Изменение активности индоламин-2,3-диоксигеназы может рассматриваться как информативный биомаркер, имеющий прогностическую значимость при оценке течения и исхода для целого ряда заболеваний и состояний, таких как сепсис, внебольничная пневмония, стенокардия, острый инфаркт миокарда и др. [17].
Нарушение метаболизма триптофана приводит к образованию иммуноактивных кинуренинов, что влияет на работу Т-клеток и связано c развитием аутоиммунных реакций [18]. В качестве последствий могут рассматриваться не только уменьшение содержания триптофана, но и производство иммуноактивных кинуренинов, которые могут действовать как лиганды арилуглеводородного рецептора [19]. Изменение уровней метаболитов кинуренинового пути связывают с психическими расстройствами и нарушениями функций желудочно-кишечного тракта [20]. Таким образом, регуляция биодоступности циркулирующего триптофана и его метаболитов может зависеть от состава микробиоты кишечника, что в свою очередь отражается на состоянии иммунореактивности и влияет на работу различных органов и систем.
Сердечно-сосудистые заболевания
Эффекты серотонина в организме определяются его взаимодействием с различными типами центральных и периферических 5-гидрокситриптаминовых рецепторов (5-HТ-рецепторы). В настоящее время выделено 7 основных видов серотониновых рецепторов и множество подвидов, причем активация этих рецепторных структур может вызывать как снижение, так и повышение сосудистого тонуса, т.е. серотонин является модулятором тонуса гладкой мускулатуры. Серотонинергическая сигнальная система участвует в регуляции некоторых жизненно важных функций организма и является мишенью множества фармакологически активных веществ — антидепрессантов, анксиолитиков, ноотропов, противорвотных, прокинетиков, противомигренозных и других групп лекарственных средств. Изучаются возможности коррекции сосудистой недостаточности с помощью аналога эндогенного серотонина — отечественного фармакопейного препарата серотонина адипината; показано его стойкое нормализующее действие на сосудистый тонус [21].
К негативным эффектам серотонина относятся тахикардия с предшествующей краткой рефлекторной брадикардией, повышение сократимости предсердий, развитие предсердных аритмий [22] и легочной артериальной гипертензии через воздействие на сократимость гладких мышц и ремоделирование сосудов [23]. Кроме того, повышенный уровень серотонина в плазме крови выявлен при синдроме внезапной детской смерти. В образцах сыворотки крови, взятых у детей, умерших в результате развития этого синдрома (n=61), уровни серотонина были достоверно выше, чем у других детей (n=15), которые умерли от других причин (177 и 91 нг/мл соответственно, p=0,014). При сравнении этих же групп детей обнаружены также различия в сывороточных концентрациях 5-гидроксиин- долуксусной кислоты (70 и 36 нг/мл соответственно, p=0,09). Полученные данные могут иметь потенциальное клиническое значение, позволяя заблаговременно оценить риск синдрома внезапной детской смерти [24].
Но не только серотонин можно использовать в качестве маркера, отражающего состояние сердечно-сосудистой системы. Исследователи использовали потенциально связанные с температурными изменениями ключевые воспалительные пути, оцениваемые по уровню триптофана, катаболитов триптофана (включая кинуренины) и активности индоламин-2,3-диоксигеназы у пациентов, выживших после остановки сердца. Известно, что управляемая гипотермия у таких пациентов значимо улучшает неврологический прогноз, однако повышает риск возникновения инфекционных осложнений. Отмечено, что снижение сывороточных уровней триптофана и повышение активности индоламин-2,3-диоксигеназы при гипотермии связано с неблагоприятным исходом, вероятно, по причине увеличения чувствительности к инфекционным осложнениям и сепсису под воздействием низких температур, в то время как у пациентов с благоприятным исходом сохранялась тенденция к более высоким значениям триптофана и низкой активности индоламин-2,3-диоксигеназы [25].
Содержание триптофана и индольных производных существенно уменьшается и в случаях осложненного атеросклероза, коррелируя с лодыжечно-плечевым индексом — показателем, отражающим состояние кровообращения в нижних конечностях. Была найдена обратная корреляция с прогрессирующим атеросклерозом для индола, индол-3-пропионовой кислоты и концентрации индол-3-альдегида, в то время как для соотношения кинуренина к триптофану — положительная корреляция. При многофакторном анализе соотношение кинуренин–триптофан достоверно ассоциировалось с послеоперационными кардиальными осложнениями [26].
Заболевания кишечника
Отличительной особенностью метаболомных исследований в гастроэнтерологии является их фокус на микробных метаболитах. Показано, что метаболиты триптофана 3-индолуксусная и индолпропановая кислоты имеют преимущественно бактериальное происхождение и в незначительных концентрациях присутствуют не только в сыворотке, но и моче здоровых людей. У пациентов с язвенным колитом и целиакией в крови обнаружено достоверное повышение 3-индолуксусной кислоты, что может быть обусловлено повышением метаболической активности клостридий в отношении ароматических аминокислот. Выявленное повышение 3-индолпропановой кислоты у пациентов с целиакией, по сравнению с пациентами с язвенным колитом и здоровыми добровольцами, авторы объясняют возможной разницей в количестве/метаболической активности Clostridium sporogenes у пациентов этих двух групп [27].
Еще одним метаболитом кишечной микробиоты является 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-HIAA), ее повышенные уровни (>20 мкМ) в моче наблюдаются при аппендиците и гастроэнтерите [28]. Источником 5-HIAA в данных ситуациях является вазоспастический медиатор 5-гидрокситриптамин, который во время воспалительных процессов выделяется из энтерохромаффинных клеток и метаболизируется до конечного продукта [29]. Некоторые авторы считают, что если содержание 5-HIAA не увеличивается, аппендицит может быть исключен с высокой степенью достоверности [30]. Показано, что ее содержание снижается при гангренозном аппендиците и в случае перфорации червеобразного отростка [31], при этом ряд авторов отмечает, что уменьшение концентрации 5-HIAA может быть предупреждающим признаком перфорации [32]. Однако другие авторы не поддерживают эту идею и считают, что диагностическая значимость при остром аппендиците не столь велика, приводя данные сравнения 5-HIAA с другими показателями воспаления (уровень лейкоцитов/нейтрофилов и С-реактивного белка) в крови [33].
Колоректальный и другие виды рака
В патогенезе онкологических заболеваний лежат нарушения различных метаболических путей — гликолиза, цикла трикарбоновых кислот, мочевины, аргинина, пролина, метаболизма жирных кислот, а также нарушения метаболизма, связанные с микробиотой кишечника. При изучении диагностической значимости и корреляции с диагнозом объектом исследования чаще служит сыворотка крови. Например, у пациентов с диагнозом колоректального рака было исследовано 249 метаболитов сыворотки крови, из которых только 72 значимо отличались при сравнении с показателями здоровых добровольцев, из них 5 относились к метаболитам триптофана — 5-гидрокситриптамин, триптофан, индоксил сульфат, индоксил, N-ацетил-5-гидрокситриптамин — и имели тенденцию к уменьшению концентрации по сравнению со здоровыми [34]. Предметом исследования могут быть метаболиты и других биологических субстратов, например кишечного содержимого, однако авторы отмечают, что эти данные сложнее интерпретировать, так как количественный и качественный состав фекальных метаболитов отличается большей вариабельностью [35]. В моче метаболит триптофана 5-гидроксииндолуксусная кислота расценена как хороший биомаркер для ранней диагностики опухолей тонкой кишки [36]. При колоректальном раке снижение индолпропановой кислоты в кишечном содержимом находится в сильной корреляционной связи с ростом актинобактерий в кишечной микробиоте [37].
Метаболомный анализ может быть информативен не только для ранней диагностики, но и для мониторинга онкологического процесса. В зависимости от стадии колоректального рака содержание метаболитов в сыворотке крови меняется. Так, для бензойной кислоты выявлена самая сильная статистически значимая обратная корреляция со стадией заболевания. Показано, что содержание 3-индолуксусной кислоты также снижалось по мере прогрессирования заболевания [38].
У пациентов с диагнозом лейкоплакии и рака полости рта в качестве исследуемого материала использовали слюну, из которой было выделено пять прогностически значимых метаболитов — гамма-аминомасляная кислота, фенилаланин, валин, н-эйкозановая и молочная кислота. Среди метаболитов отмечали существенное увеличение концентрации 3-индолпропановой кислоты [39]. В табл. 2 отражена динамика метаболитов триптофана при раковых заболеваниях.
Таблица 2. Изменение метаболитов триптофана при раковых заболеваниях пищеварительного тракта