голубое пятно в головном мозге
Катехоламины и норадреналин
Катехоламины
Прежде чем информировать читателя о нарушении системы биогенных аминов при шизофрении, следует сказать несколько слов о путях биосинтеза и метаболизма моноаминов, а также о тех структурах мозга, которые связаны с нейронами, чувствительными к катехоламинам.
Это также необходимо в связи с тем, что подобные сведения будут полезны при ознакомлении с главой, посвященной фармакотерапии шизофрении.
Гидроксилирование молекулы фенилаланина происходит с участием фермента фениалаланин-4-монооксигеназы. Образующийся при этом тирозин последовательно превращается в 3,4-диоксифенилаланин-ДОФА, дофамин, норадреналин и адреналин.
Этапы биосинтеза катехоламинов катализируются «цепочкой» ферментов: тирозин-3-монооксигеназа-декарбоксилаза ароматических L аминокислот-дофамин-бетта-монооксидаза-фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза. При этом фермент тирозин-3-монооксигеназа обладает выраженной субстратной специфичностью.
Катехоламины, образующиеся из тирозина, способны по принципу обратной связи ингибировать активность этого фермента. Активность тирозин-3-монооксигеназы изменяется под влиянием кортикостероидов.
 | Для того, чтобы назначить правильное лечение при шизофрении, необходимо провести ее комплексную диагностику |
Тиреоидные гормоны ускоряют превращение ДОФА в дофамин. Прогестерон замедляет синтез дофамина и норадреналина, за счет снижения активности тирозин-3-монооксигеназы. Возможно, этим обстоятельством объясняется более благоприятное течение шизофрении у женщин, чем у мужчин.
Образование норадреналина из дофамина считается ключевым звеном, определяющим скорость биосинтеза катехоламинов.
Норадреналин считается одним из основных медиаторов адренергических систем мозга, а адреналину чаще всего отводится роль модулятора.
Среди методов определения распространенности моноаминов в ЦНС наиболее точной и информативной оказалась иммунохимическая методика выявления локализации белковых компонентов в катехоламиновых везикулах. Этот метод позволяет дифференцировать локализацию дофамина, норадреналина и адреналина.
Биогенные амины (норадреналин, дофамин, серотонин, гистамин) обнаружены в важнейших проводниках сенсорной и моторной систем, также как и в проводящих путях, обеспечивающих высшие функции коры мозга.
В то же время из миллиардов нейронов мозга лишь несколько тысяч клеток содержат биогенные амины. Многие нейроны, содержащие биогенные амины, концентрированно сгруппированы в отдельных регионах ствола мозга. Аксоны нейронов, исходящие из этих кластеров или ядер клеток, идут практически во все отделы мозга.
Важной функцией нейронов, содержащих биогенные амины, следует считать одновременную модуляцию синаптической активности в различных отделах ЦНС (Николас Д. с соавт., 2003).
Превращение норадреналина в адреналин в основном происходит на уровне нейронов продолговатого мозга. Основным источником норадренергических аксонов считаются скопления нейронов в продолговатом мозге и мосте. Именно отсюда берут начало два восходящих пучка аксонов. Передний из них вступает в гипоталамус, а задний направляется в гиппокамп и кору большого мозга (Fuxe K., 1964).
Активность дофамин-бетта-монооксигеназы, катализирующей превращение дофамина в норадреналин, подавляется серотонином, триптамином, гистамином, ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).
Превращение норадреналина в адреналин с помощью фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы угнетается производными фенамина, но стимулируется АКТГ и глюкокортикоидами.
Эстрогены и тиреоидные гормоны повышают скорость образования адреналина, гормоны щитовидной железы ингибируют моноаминоксидазу, тем самым способствуя накоплению катехоламинов.
В центральной нервной системе норадреналин обычно выполняет функцию тормозного медиатора коры больших полушарий, реже в подкорковых структурах, в частности, в области гипоталамуса он выступает в роли медиатора возбуждения.
Дофамин и серотонинергические нейроны расположены в перивентрикулярном, аркуатном, супрахиазматических ядрах гипоталамуса и в преоптической области.
Большинство исследователей полагают, что в основе шизофрениилежит нарушенное функционирование системы медиаторов катехоламинов (дофамин, норадреналин, адреналин), сопровождающееся изменением их концентрации в различных структурах мозга, а также активация минорных путей метаболизма медиаторов, которая приводит к образованию и накоплению в тканях мозга веществ, обладающих психотропным эффектом.
Норадреналин
Тела нейронов, чувствительных к норадреналину, локализованы преимущественно в стволе мозга. Это голубое пятно, латеральная ретикулярная формация моста, а также продолговатый мозг и ядро одиночного тракта.
Проекции нейронов направляются главным образом в ядра гипоталамуса (паравентрикулярное и дорсомедиальное).
Шведские ученые, разработав метод флюоресцентного определения катехоламинов в тканях мозга, доказали, что самая высокая концентрация норадреналина определяется в гипоталамусе.
Небольшое количество нейронов, в которых происходит метилирование норадреналина под действием катехол-N-метилтрансферазы с последующим образованием адреналина, регистрируется в нижних отделах моста мозга и в продолговатом мозге.
Адренорецепторы (АР) подразделяются на два типа: альфа и бета — АР, последние делятся на подтипы: альфа 1 и альфа 2, бета 1 и бета 2.
Отметим, что специфичность связывания многих соединений с рецептором относительная.
Голубое пятно (locus coeruleus) — одно из ядер моста — представляет собой группу содержащих норадреналин нейронов (почти половина всех норадренергических нейронов ЦНС), расположенных ниже основания четвертого желудочка.
Многочисленные диффузные проекции этих клеток через аксоны обнаружены в мозжечке, коре больших полушарий, таламусе, гиппокампе и гипоталамусе. Один нейрон голубого пятна иннервирует большие зоны коры полушарий и коры мозжечка. Нейроны голубого пятна также дают проекцию в лимбическую систему и спинной мозг.
Стимуляция голубого пятна влияет на центральные нейроны в зависимости от типа активированных рецепторов. Наиболее выраженным эффектом норадреналина в пирамидных клетках гиппокампа считается блокада медленной активируемой кальцием калиевой проводимости, лежащей в основе феномена следовой гиперполяризации, вызванной группой потенциалов действия. Этот ответ опосредован бета-адренергическими рецепторами, активирующими аденилатциклазу и тем самым повышающими уровень внутриклеточного цАМФ.
Проекции голубого пятна формируют часть восходящей ретикулярной активирующей системы (направленной проекции ретикулярной формации ствола мозга в его высшие центры). Это путь отвечает за уровень внимания, циркадианные ритмы и влияет на выраженность психического возбуждения. Норадреналин также регулирует циркадианные ритмы, изменяя процессы синтеза мелатонина в эпифизе.
Общеизвестно, что рецепторы, чувствительные к норадреналину, играют большую роль в регуляции эмоционального состояния.
Усиление активности норадреналина при шизофрении вызывает повышение чувствительности к сенсорным воздействиям. Ослабление трансмиссии норадреналина связывают с возникновением депрессивных состояний и когнитивных расстройств.
Постмортальные исследования больных шизофренией показали повышенную концентрацию норадреналина в исследуемом веществе мозга. В ликворе хронически больных шизофренией и пациентов, находящихся в острой фазе, но еще не принимавших антипсихотики, также определяется повышенная концентрация норадреналина.
Как голубое пятно управляет памятью
Пространственная память формируется под действием дозы дофамина, которую голубое пятно мозга посылает напарнику-гиппокампу.
Гиппокамп – парная структура мозга, залегающая в височных отделах больших полушарий. Он нужен для того, чтобы мы помнили факты и события (то, что называется декларативной памятью).
Гиппокамп играет большую роль в превращении кратковременной памяти в долговременную: информация сохраняется сначала именно в гиппокампе, а затем постепенно переходит в кору больших полушарий, где и оседает на долговременное хранение. При повреждении гиппокампа развивается синдром Корсакова, когда человек не способен запоминать текущие события и заучивать новые факты, хотя старая память у него сохраняется.
Однако помимо декларативной памяти гиппокамп также необходим для пространственной памяти, которая хранит образы знакомого пространственного окружения, всевозможные карты и маршруты.
Еще 15 лет назад исследователи из лаборатории Судзуми Тонегавы в Массачусетском технологическом институте выяснили, что за пространственную память отвечает зона гиппокампа под названием СА3. Возникло предположение, что зона СА3 получает сигнал из какой-то другой области мозга, когда животное попадает в незнакомое пространственное окружение, что и стимулирует формирование памяти.
Сигнал может подаваться с помощью нейромодуляторов* – химических веществ, которые влияют на нейронную активность (о разнице между нейромедиаторами и нейромодуляторами см. сноску). В зону СА3 поступают нейромодуляторы из двух областей, одна из которых – голубое пятно – представляет собой древнее, залегающее в стволе мозга скопление серого вещества, влияющее на различные активные реакции, от бодрствования до тревоги и паники. У голубого пятна больше связей с гиппокампом, и главное – про него известно, что оно реагирует на новизну, поэтому решив больше узнать про пространственную память, исследователи решили сконцентрироваться именно на нем.
Голубое пятно реагирует на ряд сенсорных стимулов, в том числе на визуальные, звуковые и обонятельные, а затем посылает информацию в другие части мозга, включая гиппокамп. Чтобы понять, как работает связь между голубым пятном и гиппокампом, авторы работы вывели генетически модифицированных мышей, у которых эту связь можно было отключать в любой момент по желанию экспериментатора.
Мышей сажали в незнакомое им место, которое они внимательно изучали; потом, когда их снова сажали сюда на следующий день, они исследовали обстановку уже не так старательно – потому что успели ее запомнить, хотя бы отчасти. Но если во время первого раза им блокировали связь между голубым пятном и гиппокампом, то во второй раз животные исследовали его так, как будто только что увидели – иными словами, с первого раза у них в памяти ничего не осталось. Гипотеза, о которой мы говорили выше, получила экспериментальное подтверждение: чтобы гиппокамп запомнил незнакомую местность, ландшафт и т. д., ему действительно нужен соответствующий сигнал от голубого пятна.
Если бы такой системы не было и гиппокамп запоминал бы все, что видят глаза, мозг просто утонул бы в информации. Голубое пятно помогает фильтровать и отбирать информацию, включая память лишь тогда, когда это действительно нужно. Если в окружающей обстановке нет никакой новизны, голубое пятно работает, как обычно, не проявляя никакой особой активности. Но если место незнакомое, его нейроны начинают генерировать гораздо более частые импульсы.
Предположительно из-за этого нейромодулятор дофамин не успевает превратиться в норадреналин. В результате дофамин выделяется из голубого пятна как есть и поступают в гиппокамп. Дофамин играет очень большую роль в системе подкрепления мозга, которая отвечает за чувство удовольствия и мотивацию, а с мотивацией неизбежно связаны обучение и память. Полностью результаты исследований опубликованы в статье в Proceedings of the National Academy of Sciences.
Пока что непонятно, как именно голубое пятно понимает, что обстановка вокруг – новая. Авторы работы полагают, что мозг как-то сравнивает то, что видит, с ожиданиями или с когнитивными картами, которые уже имеются в памяти. Как именно и где именно происходит сравнение ожиданий и реальности, исследователи собираются выяснить в ближайшее время.
* Нейромедиаторы распространяются в пределах одного синапса и воздействуют на ионные каналы нейронов, предназначенные для быстрой передачи нервного возбуждения.
Нейромодуляторы же распространяются по обширным участкам нервной ткани и воздействуют на рецепторы нейронов, которые откликаются медленнее и вызывают долговременные изменения синаптической пластичности. Наиболее известные нейромедиаторы, такие как дофамин, серотонин, ацетилхолин, норадреналин, являются одновременно и нейромодуляторами.
Целостность голубого пятна головного мозга связали с эффективностью работы памяти
Düzel et al. / PNAS 2018
Снижение целостности голубого пятна (небольшая структура головного мозга, производящая норадреналин) может объяснить ухудшение памяти в пожилом возрасте. Это выяснили британские исследователи, которые проверили способность пожилых участников исследования извлекать негативные воспоминания. Как сообщается в статье, опубликованной в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, эти данные могут быть полезны для изучения и профилактики процесса нейродегенерации в пожилом возрасте и связанного с ней когнитивного спада.
Голубое пятно (Locus coeruleus) — это небольшая анатомическая структура, которая находится в стволе головного мозга на уровне моста. Будучи главным источником биосинтеза норадреналина, голубое пятно участвует в регуляции циклов сна-бодрствования, эмоциональной регуляции, а также когнитивном контроле и процессах памяти и внимания. Нарушение его целостности также рассматривают как биомаркер ряда нейродегенеративных заболеваний, в том числе и болезни Альцгеймера: дегенерацию нейронов голубого пятна связывают с развитием патогенных форм тау-белка.
Тем не менее, до сих пор точно не известно, как именно связаны целостность голубого пятна и один из самых показательных маркеров развития нейродегенеративных заболеваний — когнитивный спад. Именно это изучила группа ученых из Университетского колледжа в Лондоне под руководством Эмры Дюзеля (Emrah Düzel). Ученые провели исследование корреляции эффективности работы эпизодической памяти с целостностью голубого пятна. Эту корреляцию также связали с возрастом: в исследовании приняли участие как люди в возрасте от 65 до 84 лет (22 человека), так и молодые люди (28 человек от 20 лет до 31 года).
В ходе исследования ученые провели эксперимент на обучение. Участникам были представлены два типа стимулов (изображений сцен): каждый из них соответствовал дальнейшему получению либо вознаграждения, либо наказания — в виде прибавления или снятия очков. От участников, соответственно, требовалось правильно определить стимул и получить максимальное количество очков (набрав более 20 очков, они получали денежное вознаграждение). В некоторых случаях стимулы были представлены по одиночке: в этом случае у участника выбора не было, и он получал тот исход (вознаграждение или наказание), который соответствовал одиночному стимулу. Такой тип презентации стимула был использован для того, чтобы вызвать у участников негативную эмоциональную реакцию, связанную с поражением, и в итоге изучить именно обработку негативных воспоминаний эпизодической памяти.
В качестве показателя целостности голубого вещества ученые с помощью МРТ измерили уровень нейромеланина — пигмента, который в больших количествах производится в катехоламинергических клетках голубого пятна, придавая ему характерный цвет.
Обе группы участников — и молодые, и пожилые люди — показали бóльшую эффективность извлечений воспоминаний эпизодической памяти до негативного события, а не после. Сама эффективность извлечения была связана с целостностью голубого пятна: у пожилых участником с меньшим количеством нейромеланина показатели работы эпизодической памяти (количество правильно соотнесенных стимулов) были ниже.
Авторы работы пришли к выводу, что биосинтез норадреналина — главного нейромедиатора голубого пятна — отвечает за эффективность работы памяти в пожилом возрасте. В дальнейшем результаты этого исследования можно использовать как для изучения процессе нейродегенерации, так и для разработки методов профилактики и лечения заболеваний, в патогенез которых входят нарушения памяти.
Помимо поиска маркеров ухудшения памяти в пожилом возрасте ученые также разрабатывают возможные методы ее улучшения. Например, пространственную память мышей можно улучшить с помощью инъекций плазмы из человеческой пуповины в гиппокамп, а на людях недавно опробовали электростимуляцию височных долей.
Катехоламины и норадреналин
Катехоламины
Прежде чем информировать читателя о нарушении системы биогенных аминов при шизофрении, следует сказать несколько слов о путях биосинтеза и метаболизма моноаминов, а также о тех структурах мозга, которые связаны с нейронами, чувствительными к катехоламинам.
Это также необходимо в связи с тем, что подобные сведения будут полезны при ознакомлении с главой, посвященной фармакотерапии шизофрении.
Гидроксилирование молекулы фенилаланина происходит с участием фермента фениалаланин-4-монооксигеназы. Образующийся при этом тирозин последовательно превращается в 3,4-диоксифенилаланин-ДОФА, дофамин, норадреналин и адреналин.
Этапы биосинтеза катехоламинов катализируются «цепочкой» ферментов: тирозин-3-монооксигеназа-декарбоксилаза ароматических L аминокислот-дофамин-бетта-монооксидаза-фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза. При этом фермент тирозин-3-монооксигеназа обладает выраженной субстратной специфичностью.
Катехоламины, образующиеся из тирозина, способны по принципу обратной связи ингибировать активность этого фермента. Активность тирозин-3-монооксигеназы изменяется под влиянием кортикостероидов.
| | Для того, чтобы назначить правильное лечение при шизофрении, необходимо провести ее комплексную диагностику |
Тиреоидные гормоны ускоряют превращение ДОФА в дофамин. Прогестерон замедляет синтез дофамина и норадреналина, за счет снижения активности тирозин-3-монооксигеназы. Возможно, этим обстоятельством объясняется более благоприятное течение шизофрении у женщин, чем у мужчин.
Образование норадреналина из дофамина считается ключевым звеном, определяющим скорость биосинтеза катехоламинов.
Норадреналин считается одним из основных медиаторов адренергических систем мозга, а адреналину чаще всего отводится роль модулятора.
Среди методов определения распространенности моноаминов в ЦНС наиболее точной и информативной оказалась иммунохимическая методика выявления локализации белковых компонентов в катехоламиновых везикулах. Этот метод позволяет дифференцировать локализацию дофамина, норадреналина и адреналина.
Биогенные амины (норадреналин, дофамин, серотонин, гистамин) обнаружены в важнейших проводниках сенсорной и моторной систем, также как и в проводящих путях, обеспечивающих высшие функции коры мозга.
В то же время из миллиардов нейронов мозга лишь несколько тысяч клеток содержат биогенные амины. Многие нейроны, содержащие биогенные амины, концентрированно сгруппированы в отдельных регионах ствола мозга. Аксоны нейронов, исходящие из этих кластеров или ядер клеток, идут практически во все отделы мозга.
Важной функцией нейронов, содержащих биогенные амины, следует считать одновременную модуляцию синаптической активности в различных отделах ЦНС (Николас Д. с соавт., 2003).
Превращение норадреналина в адреналин в основном происходит на уровне нейронов продолговатого мозга. Основным источником норадренергических аксонов считаются скопления нейронов в продолговатом мозге и мосте. Именно отсюда берут начало два восходящих пучка аксонов. Передний из них вступает в гипоталамус, а задний направляется в гиппокамп и кору большого мозга (Fuxe K., 1964).
Активность дофамин-бетта-монооксигеназы, катализирующей превращение дофамина в норадреналин, подавляется серотонином, триптамином, гистамином, ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).
Превращение норадреналина в адреналин с помощью фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы угнетается производными фенамина, но стимулируется АКТГ и глюкокортикоидами.
Эстрогены и тиреоидные гормоны повышают скорость образования адреналина, гормоны щитовидной железы ингибируют моноаминоксидазу, тем самым способствуя накоплению катехоламинов.
В центральной нервной системе норадреналин обычно выполняет функцию тормозного медиатора коры больших полушарий, реже в подкорковых структурах, в частности, в области гипоталамуса он выступает в роли медиатора возбуждения.
Дофамин и серотонинергические нейроны расположены в перивентрикулярном, аркуатном, супрахиазматических ядрах гипоталамуса и в преоптической области.
Большинство исследователей полагают, что в основе шизофрениилежит нарушенное функционирование системы медиаторов катехоламинов (дофамин, норадреналин, адреналин), сопровождающееся изменением их концентрации в различных структурах мозга, а также активация минорных путей метаболизма медиаторов, которая приводит к образованию и накоплению в тканях мозга веществ, обладающих психотропным эффектом.
Норадреналин
Тела нейронов, чувствительных к норадреналину, локализованы преимущественно в стволе мозга. Это голубое пятно, латеральная ретикулярная формация моста, а также продолговатый мозг и ядро одиночного тракта.
Проекции нейронов направляются главным образом в ядра гипоталамуса (паравентрикулярное и дорсомедиальное).
Шведские ученые, разработав метод флюоресцентного определения катехоламинов в тканях мозга, доказали, что самая высокая концентрация норадреналина определяется в гипоталамусе.
Небольшое количество нейронов, в которых происходит метилирование норадреналина под действием катехол-N-метилтрансферазы с последующим образованием адреналина, регистрируется в нижних отделах моста мозга и в продолговатом мозге.
Адренорецепторы (АР) подразделяются на два типа: альфа и бета — АР, последние делятся на подтипы: альфа 1 и альфа 2, бета 1 и бета 2.
Отметим, что специфичность связывания многих соединений с рецептором относительная.
Голубое пятно (locus coeruleus) — одно из ядер моста — представляет собой группу содержащих норадреналин нейронов (почти половина всех норадренергических нейронов ЦНС), расположенных ниже основания четвертого желудочка.
Многочисленные диффузные проекции этих клеток через аксоны обнаружены в мозжечке, коре больших полушарий, таламусе, гиппокампе и гипоталамусе. Один нейрон голубого пятна иннервирует большие зоны коры полушарий и коры мозжечка. Нейроны голубого пятна также дают проекцию в лимбическую систему и спинной мозг.
Стимуляция голубого пятна влияет на центральные нейроны в зависимости от типа активированных рецепторов. Наиболее выраженным эффектом норадреналина в пирамидных клетках гиппокампа считается блокада медленной активируемой кальцием калиевой проводимости, лежащей в основе феномена следовой гиперполяризации, вызванной группой потенциалов действия. Этот ответ опосредован бета-адренергическими рецепторами, активирующими аденилатциклазу и тем самым повышающими уровень внутриклеточного цАМФ.
Проекции голубого пятна формируют часть восходящей ретикулярной активирующей системы (направленной проекции ретикулярной формации ствола мозга в его высшие центры). Это путь отвечает за уровень внимания, циркадианные ритмы и влияет на выраженность психического возбуждения. Норадреналин также регулирует циркадианные ритмы, изменяя процессы синтеза мелатонина в эпифизе.
Общеизвестно, что рецепторы, чувствительные к норадреналину, играют большую роль в регуляции эмоционального состояния.
Усиление активности норадреналина при шизофрении вызывает повышение чувствительности к сенсорным воздействиям. Ослабление трансмиссии норадреналина связывают с возникновением депрессивных состояний и когнитивных расстройств.
Постмортальные исследования больных шизофренией показали повышенную концентрацию норадреналина в исследуемом веществе мозга. В ликворе хронически больных шизофренией и пациентов, находящихся в острой фазе, но еще не принимавших антипсихотики, также определяется повышенная концентрация норадреналина.
PsyAndNeuro.ru
ГГН-ось и депрессия: кортикотропин-рилизинг гормон (Часть I)
О положительном дексаметазоновом тесте у пациентов с меланхолической депрессией, свидетельствующем о гиперактивации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси), известно ещё со студенческой скамьи. Более того, гиперактивация ГГН-оси является мощным биологическим коррелятом депрессии наряду с дисфункцией моноаминовых нейромедиаторных систем и считается одним из основных звеньев её патогенеза. Однако за последние несколько десятилетий знания учёных о том, как функционирует ГГН-ось значительно расширились. Теперь стало понятно, что помимо функционирования гипоталамуса, гипофиза и надпочечников, занимающих одно из центральных мест в патогенезе депрессии, в патологический процесс вовлечено куда большее количество областей головного мозга и его нейромедиаторных, а также нейропептидных систем. Такое «расширение» теории гиперактивации ГГН-оси при депрессии позволяет по-новому взглянуть на механизмы развития данного расстройства, а также найти новые специфические мишени для лекарственной терапии. Также стоит отметить, что гиперактивация ГГН-оси встречается только у 70% пациентов с данным расстройством, и не характерна для таких типов депрессии, как климактерическая, атипичная или сезонная, для которых свойственно, наоборот, уменьшение активности ГГН-оси.
Рис. 1 Функционирование ГГН-оси в норме
Стимул, вызвавший стрессор, достигает ГГН-ось из миндалевидного тела. В ответ на это в паравентрикулярном ядре гипоталамуса высвобождается вазопрессин и кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ) – главный регулятором ГГН-оси. Он состоит из 41 аминокислотного остатка, а его синтез регулируется геном CRF. Вместе с вазопрессином КРГ по системе портальных вен попадает в передние доли гипофиза и стимулирует продукцию прогормона проопиомеланокортина (ПОМК), который затем перерабатывается в аденокортикотропный гормон (АКТГ), опиоиды и меланокортин. АКТГ, в свою очередь, стимулирует высвобождение в пучковой зоне коркового вещества надпочечников глюкокортикоидов ( кортизола у людей и кортикостерона у мышей), которые в дальнейшем оказывают отрицательную обратную связь на гипофиз и гипоталамус посредством воздействия на минералкортикоидные (МР) и глюкокортикоидные рецепторы (ГР), из-за чего уменьшается степень активации ГГН-оси (Marni N. Silverman, 2012).
Несмотря на распространённое мнение, что главные проявления гиперактивации ГГН-оси связаны только лишь с гиперкортизолемией, появляется всё больше данных, что повышенный уровень кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ), являющимся главным регулятором ГГН-оси, обладает, куда большим негативным эффектом на функциональные системы головного мозга.
Эффекты, проявляемые КРГ, зависят от зон его синтеза и мест наибольшей концентрации его рецепторов. Так, помимо гипоталамуса, он выделяется также в нейронах миндалевидного тела, гиппокампа и голубого пятна. Данный нейропептид оказывает локальное нейромодулирующие воздействие на нейроны в течение нескольких секунд после высвобождения, действуя через два специфических рецептора КРГ 1 и 2 типов (КРГР1, КРГР2), которые широко распространены в различных отделах головного мозга. Стоит также отметить, что к семейству КРГ-нейропептидов, помимо самого КРГ, относятся ещё и урокортины (UCN 1, 2 3), которые также как и возопрессин, орексин и динорфин влияют на гомеостаз мозга.
В зависимости от дозы и времени воздействия КРГ на мишени различаются и его эффекты. Например, высвобождение КРГ в оптимальных дозах при остром стрессе в центральном ядре миндалевидного тела способствуют консолидации памяти, а в гиппокампе – увеличению пластичности синапсов. Однако при воздействии высоких доз КРГ в течение длительного времени происходит ухудшение функции гиппокампа, что проявляется повреждением нейронов и уменьшением числа синапсов.
Так, в течение всего эпизода меланхоличной депрессии у пациентов обнаруживается повышенный уровень КРГ в плазме и церебро-спинальной жидкости. В патологоанатомических исследованиях умерших людей, страдавших депрессией, найдены доказательства гиперактивности КРГ в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, корковых областях, ядрах моста и голубом пятне. В то же время, повышенный уровень КРГ у лиц с депрессией снижался после курса электросудорожной или антидепрессивной терапии.
Более того, у здоровых индивидов, в семьях которых высок генетический риск развития депрессии, результаты комбинированного ДЕКС/КРГ теста (DEX/CRH: dexamethasone-suppression/corticotropin-releasinghormone-stimulationtest), который сочетает супрессию дексаметазоном со стимуляцией КРГ, оказываются в промежутке между результатами пациентов с депрессией и контрольной группой здоровых добровольцев. Данные результаты указывают на то, что даже небольшие изменения в функционировании ГГН-оси имеют генетический бэкграунд, который с возрастом повышает риск развития депрессии или других опосредованных стрессом заболеваний. В другом исследовании показано, что у лиц с депрессией значительно повышена частота G-аллеля полиморфизма (rs242939) гена КРГР1 в сравнении с контрольной группой. В совокупности, эти наблюдения поддерживают концепцию того, что дисрегуляция ГГН-оси, которая проявляется в том числе повышенным уровнем КРГ, возможно, связана с генетической предрасположенностью и представляет фактор риска развития депрессии.
При депрессии также наблюдается снижение активности нейротрофических факторов. Это приводит к снижению синаптических связей в гиппокампе и префронтальной коре, что коррелирует с депрессивной симптоматикой. Обнаружено наличие тесной связи между нейротрофическими факторами, в частности нейротрофическим фактором мозга (BDNF), и КРГ, который модулирует их продукцию, выработку и активность.
Интересно и то, что изменения в рецепторном аппарате КРГ так же влияют на формирование определенных симптомокомплексов. Так, повторные воздействия стресса приводят к изменение соотношения КРГР1 и КРГР2 в сторону увеличения КРГР1в областях, связанных с депрессией. КРГР1 способен модулировать тревожное поведение и независимо от ГГН-оси, а его недостаток защищает человека от формирования негативных последствий стресса не зависимо от возраста. Это связано с тем, что КРГР1 контролируют глутаматергические, норадренолинергические и дофаминергические нейронные контуры, внося значимый вклад в проявления расстройств, связанных со стрессом.
Это подтверждают и обширные данные, свидетельствующие о том, что три основные нейромедиаторные системы (серотониновая, норадренолиновая и дофаминовая) тесно взаимодействуют и влияют на уровнь КРГ. Так, в голубом пятне (важнейшее ядро норадреналинергической системы в головном мозге), дорсальных ядрах шва (важнейшее ядро серотонинергической системы) и в вентральной области покрышки (важнейшее ядро мезокортиколимбической дофаминергической системы) обнаруживается высокий уровень экспрессии КРГР1 и КРГР2, а общий уровень экспрессии этих рецепторов и их соотношение – важный показатель индивидуальной переносимости стресса и риска развития депрессии.
Например, в дорсальном ядре шва КРГ имеет противоположные эффекты на серотонинергическую систему в зависимости от того на какие рецепторы (КРГР1 или КРГР2) он действует. Так, активация КРГР1 в этой области приводит к усилению ГАМК-ергических тормозящих воздействий на серотониновую систему, а активация КРГР2 оказывает, наоборот, потенцирующие действие.
Также доказано влияние КРГ на формирование ангедонии, которая характеризуется снижением активности в мезолимбических дофаминовых проекциях от вентральной области покрышки до прилежащего ядра (вентральный стриатум) и далее до коры головного мозг. КРГ в период острого стресса стимулирует выброс дофамина в прилежащем ядре, что является важным звеном системы «вознаграждения». Однако, после сильного острого стресса или при его длительном воздействии, КРГ не стимулирует выброс дофамина, что можно рассматривать как один из механизмов формирования ангедонии.
Дисбаланс в нейромедиаторных системах затрагивает и саму ГГН-ось, так как ацетилхолин, дофамин и норадреналин содействуют секреции КРГ в гипоталамусе, а серотонин, в свою очередь, ингибирует секрецию КРГ в гипоталамусе и АКТГ в гипофизе, что тоже вносит свой вклад в дисфункцию ГГН-оси.
Ещё одна важная особенность физиологии депрессии заключается в растормаживании REM-фазы сна (REM, Rapid Eye Movement с англ. «быстрое движение глаз»), которое специфично связывают с центральной активностью КРГ и снижением уровня соматотропин-рилизинг-гормона (СРГ), регулирующего медленноволновой сон. Так, в одном клиническом исследовании по оценке безопасности и переносимости антагонистов КРГР1 (R121919) проводились записи ЭЭГ во время сна до и после 28 дней лечения. По результатам оказалось, что большинство пациентов со значительными нарушениями REM-стадии сна показали улучшение симптомов депрессии между 50 и 90% по шкале Гамильтона для оценки депрессии, в то время как улучшение у пациентов с нормальными стадиями сна было стабильно ниже 50%.
Рис. 2 Нарушение сна при депрессии
Нарушение сна при депрессии характеризуется нарушением медленно-волнового сна и увеличением REM-фазы сна в результате дисбаланса между КРГ и СРГ (Steiger, 2003).
Обобщённые результаты позволяют предположить, что растормаживание REM-фазы сна вероятно, может рассматриваться как специфический показатель, отражающий центральную активность КРГ, с помощью которого возможно выделение пациентов с депрессией, у которых целесообразно проведение терапии антагонистами КРГР1, широко использующихся для терапии эндокринологических заболеваний.
Источник: Касьянов Е.Д., Мазо Г.Э. Функционирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при депрессии: актуальное состояние проблемы. // Журнал Психическое здоровье. – 2017. – №8. – С. 27 – 34.