двойные игрек хромосомы что значит
Двойные игрек хромосомы что значит
Среди всех новорожденных мальчиков встречаемость кариотипа 47,XYY составляет почти 1 на 1000. Хромосомная конституция 47,XYY не связана с выраженно аномальным фенотипом, и мужчины с таким кариотипом при любых медицинских или поведенческих обследованиях могут не отличаться от нормальных мужчин 46, XY.
Происхождение ошибки, приводящей к кариотипу XYY, — нерасхождение хромосом во втором делении отцовского мейоза, с образованием сперматозоида YY. Менее частые варианты XXYY и XXXYY, которые сходны по симптоматике с XYY и синдромом Кляйнфелтера, вероятно, также вызваны последовательным нерасхождением в обоих делениях отцовского мейоза.
Мужчины XYY, выявленные при скрининге новорожденных, — высокого роста и имеют повышенный риск образовательных или поведенческих проблем по сравнению с хромосомно нормальными мужчинами. Интеллект у них нормальный, дисмор-фические симптомы отсутствуют. Фертильность обычно в норме, и, как оказалось, нет особенного повышения риска иметь хромосомно аномального ребенка.
Половине мальчиков 47,XYY необходима педагогическая коррекция вследствие задержки речевого развития и трудностей обучения чтению и письму. Их IQ на 10-15 пунктов ниже средних цифр.
Родители, у ребенка которых до или после родов выявлен кариотип 47,XYY, часто чрезвычайно обеспокоены возможными нарушениями поведения. Дефицит внимания, гиперактивность и импульсивность подтверждены для мальчиков с XYY, но значимая агрессивность или психопатологическое поведение нехарактерно для данного синдрома.
Это важно подчеркнуть из-за сообщений в 1960-1970 гг. о том, что частота мужчин с кариотипом XYY гораздо выше в тюрьмах и психиатрических больницах, особенно среди высокорослых заключенных (больных). Теперь известно, что подобное стереотипное впечатление было неправильным.
Тем не менее невозможность предсказать результат в конкретных случаях делает факт обнаружения плода с синдромом XYY одной из трудных проблем генетического консультирования в программах пренатальной диагностики.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Мужская Y-хромосома влияет не только на работу половых органов. Рассказываем об открытии
Ученые из Монреальского университета обнаружили, что «отключение» двух генов на мужской Y-хромосоме ведет к изменению ответных реакций некоторых органов на стресс. Рассказываем подробнее о том, как изменились наши знания о строении мужского и женского организма после этого открытия.
Читайте «Хайтек» в
Что такое половые гормоны?
Одна из функций гормонов — быть регуляторами, то есть поддерживать динамическое равновесие различных систем в организме. Гормоны могут быть белково-пептидными (к ним относятся инсулин, гормоны гипоталамуса и гипофиза), производными аминокислот (адреналин) или жирных кислот (стероидами).
Половые гормоны вырабатываются половыми железами: яичниками у женщин и семенниками у мужчин и являются основными элементами репродуктивной системы.
Мужские гормоны (андрогены, в том числе тестостерон) обеспечивают мужской тип телосложения, мышечную массу, половые признаки, низкий тембр голоса, оволосение по мужскому типу — это из внешних проявлений.
Женские гормоны (эстрогены и другие) обеспечивают женственный тип фигуры, рост молочных желез, лактацию, развитие внутренних половых органов, а также помогают вынашивать плод при беременности и отвечают за меньшее количество волос на теле.
Тем не менее, мужские и женские гормоны есть у людей обоих полов. Просто у мужчин женских гормонов очень мало, а у женщин — мало мужских.
Что означают XX и XY хромосомы?
X-хромосома человека содержит около 150 млн пар оснований, что составляет примерно 5% ДНК в клетках женщин, 2,5 % в клетках мужчин. Несет более 1 400 генов, из них белок-кодирующих — около 800 (ср. с Y-хромосомой, которая несет всего 78 генов). У женщин две X-хромосомы; у мужчин одна X-хромосома и одна Y-хромосома. Одна X-хромосома наследуется от матери, а вторая (только у женщин) от отца.
X-хромосома издавна славится своими особыми свойствами среди генетиков, которые назвали ее буквой X не за форму, как можно было бы предположить (аутосомы также похожи на букву X), а потому что первые исследователи были сбиты с толку тем, насколько X-хромосома отличается от других хромосомных пар. Y-хромосома была названа следующей буквой алфавита, потому что была открыта следующей. Тот факт, что Y-хромосома во время митоза имеет два очень коротких плеча, которые выглядят под микроскопом Y-образно, является случайным совпадением.
X-хромосома была впервые выявлена в 1890 году Германом Хенкингом в Лейпциге. Хенкинг занимался исследованиями яичек клопов и заметил, что одна хромосома не принимает участие в мейозе. Хенкинг не был уверен, была ли это хромосома или объект другого класса, поэтому назвал его X-элементом, позже было установлено, что это была действительно хромосома, которая получила название X-хромосома.
У млекопитающих содержит ген SRY, определяющий мужской пол организма, а также гены, необходимые для нормального формирования сперматозоидов. Мутации в гене SRY могут привести к формированию женского организма с генотипом XY (синдром Свайера). Y-хромосома человека состоит из более чем 59 млн пар нуклеотидов.
Клетки большинства млекопитающих содержат две половых хромосомы: Y-хромосома и X-хромосома — у самцов, две X-хромосомы — у самок. У некоторых млекопитающих, например, утконоса, пол определяется не одной, а пятью парами половых хромосом. При этом половые хромосомы утконоса имеют больше сходства с Z-хромосомой птиц, а ген SRY, вероятно, не участвует в его половой дифференциации.
В человеческой популяции клетки некоторых мужчин содержат две (реже несколько) X-хромосомы и одну Y-хромосому; или одну X-хромосому и две Y-хромосомы (XYY-синдром); клетки некоторых женщин содержат несколько, чаще три (трисомия по X-хромосоме) или одну X-хромосомы (синдром Шерешевского — Тёрнера). В некоторых случаях наблюдается повреждение гена SRY (с формированием женского XY организма) или его копирование на X-хромосому (с формированием мужского XX-организма).
Как появились хромосомы?
Считается, что X- и Y-хромосомы произошли от пары идентичных хромосом, когда у древних млекопитающих возник ген, один из аллелей (одна из разновидностей) которого приводил к развитию мужского организма. Хромосомы, несущие этот аллель, стали Y-хромосомами, а вторая хромосома в этой паре стала X-хромосомой. Таким образом, X- и Y-хромосомы изначально отличались лишь одним геном.
C течением времени гены, полезные для самцов и вредные (либо не имеющие никакого эффекта) для самок либо развивались в Y-хромосоме либо перемещались в Y-хромосому в процессе транслокации.
За что отвечают хромосомы?
Наш человеческий хромосомный набор состоит из 23 пар хромосом (всего- 46), их них 22 пары (аутосомы) — одинаковые у мужчин и женщин. Гены, находящиеся в них, определяют отличия человека от других видов животных. Аутосомы отвечают за форму тела, расположение внутренних органов, строение клеток, тканей, органов, за их работу. Тут никаких разногласий со стороны полов не обнаруживается.
А вот 23-я пара — это половые хромосомы. Именно в них заключена информация о половых различиях между мужской и женской особью.
Отличаются обменные метаболические процессы. У женщин преобладают анаболические процессы, ориентированные на питание, интеграцию, сохранение энергии. Благодаря этому женский организм имеет большую выживаемость. Для мужчин характерны катаболические процессы (расход энергии, размножение, дезинтеграция).
Как новое исследование скорректировало нашли знания об этих функциях?
Ученые из Монреальского университета обнаружили, что «отключение» двух генов на мужской Y-хромосоме ведет к изменению ответных реакций некоторых не половых органов на стресс. В опытах на мышах исследователи заметили, что клетки сердечной мышцы с измененными генами на Y-хромосоме по‑другому реагируют на пониженное кровоснабжение, а также на механическое воздействие.
Ранее считалось, что Y-хромосомы, которые есть в каждой клетке организма мужчины, не участвуют в регуляции деятельности не половых органов. В исследовании монреальских ученых, опубликованном в журнале Scientific Reports, авторы объясняют, откуда взялся такой огромный пробел в знаниях о Y-хромосоме. Дело в том, что мужская хромосома управляет функциями различных клеток не так, как другие хромосомы. Вместо прямой активации генов, Y-хромосома, вероятно, влияет на функции клеток через производство определенных белков, что труднее отследить ученым.
По словам профессора Кристиана Дешеппера, директора исследовательского подразделения экспериментальной сердечно-сосудистой биологии Монреальского института клинических исследований, «открытие дает лучшее понимание того, как мужские гены на Y-хромосоме позволяют мужским клеткам функционировать иначе, чем женские. В будущем эти результаты могут помочь пролить свет на то, почему некоторые заболевания по-разному протекают у мужчин и женщин». Дешеппер привел в пример ситуацию с COVID-19. Известно, что мужчины умирают от этого недуга в 1,5-2 раза чаще женщин.
Дополнительные Х и Y хромосомы
Генетическая информация содержится в каждой клетке в виде расположенных в ядре образований — хромосом. При этом у человека двойной (диплоидный) набор, то есть кариотип представлен 23 парами хромосом, а самих хромосом в норме 46.
Нормальная хромосомная формула может записываться, как 44+ХХ или 46(ХХ) — для женщин и 44+ХУ или 46(ХУ) — для мужчин. 44 хромосомы или правильнее 22 пары — аутосомы — они одинаковые для обоих полов, а 23-я пара называется половыми хромосомами, так как они определяют пол будущего ребенка.
Если 23-я пара — ХХ, то пол женский, если ХУ, то мужской.
Изменения общего числа хромосом, или нормального кариотипа называются анеуплоидиями. Хромосом при этом может быть больше или меньше нормы.
Виды анеуплоидий
Аутосомные
Изменения числа аутосом бывают по разным парам хромосом. Чаще всего встречаются трисомии по следующим парам хромосом, то есть ситуации, когда вместо двух хромосом — три. Трисомия по 21 паре — это синдром Дауна, трисомия по 18 паре — это синдром Эдвардса, трисомия по 13 паре — синдром Патау. Эти типы хромосомных патологий могут сочетаться с рождением живого плода, но со множественными тяжёлыми пороками развития, причём трисомии 18 и 13 отличаются очень слабой выживаемостью таких детей, а трисомия 21 несмотря на пороки развития позволяет человеку прожить достаточно длительный срок. Информация по основным трисомиям есть в соответствующих статьях на нашем сайте.
Вообще анеуплоидий по аутосомам значительно больше — они могут встречаться и по другим парам хромосом, значительно реже бывают тетрасомии или сочетания трисомий по нескольким парам одновременно, однако все они фатальны, и еще на самых ранних сроках беременности происходит самопроизвольное её прерывание.
Дополнительные Х и У хромосомы по 23 паре
Дополнительные хромосомы по 23 паре или дополнительные половые хромосомы формируют характерные клинические признаки, однако по степени своих проявлений дополнительные половые хромосомы сопровождаются значительно более мягкими дефектами. При этом, пусть очень редко, но могут встречаться тетра-, пента- и большее число хромосом, что приводит к усилению выраженности дефектов развития.
Ниже будут рассмотрены наиболее часто стречающиеся варианты дополнительных У и Х хромосом.
Синдром ХХУ — синдром Клайнфельтера
Кроме этого классического варианта есть другие более редкие сочетания с увеличением Х и У хромосом.
Данный синдром анеуплоидий по половым хромосомам характеризуется нарушением развития мужского организма в сторону его феминизации, то есть с преобладанием женских черт. Важно то, что до начала полового созревания в ряде случаев он может быть вообще не распознан, его можно лишь заподозрить по ряду косвенных признаков.
После наступления пубертатного возраста проявления становятся характерными — высокий рост, при этом женский тип фигуры с широким тазом и узкими плечами. Голос может оставаться практически без изменений — не мутирует, не становится мужским. Характерным является недоразвитие наружных половых органов и эректильная дисфункция. При этом отмечается оволосение по женскому типу. Отмечается более низкий уровень либидо у таких мужчин, очень часто возникает бесплодие ввиду нарушения развития сперматозоидов. В интеллектуальной сфере возможно некоторое отставание.
Синдром ХУУ — синдром «супермужчины»
Несмотря на название, никаких суперспособностей у таких людей нет, как впрочем и излишней агрессии, и чрезмерного потенциала в интимной сфере.
Основные черты — более низкий рост и более ранее начало полового созревания. Маскулинизация наступает раньше, нежели у сверстников, чаще встречается избыточное оволосение и ранее облысение. В интеллектуальной сфере отмечается незначительное отставание от популяции, но это связано с тем, что у таких детей с раннего детства повышенная отвлекаемость, лабильность внимания, неусидчивость, они труднее усваивают материал, именно со школы наблюдается указанное отставание. Может отмечаться некоторое снижение способности к зачатию. Хотя подавляющее большинство пациентов с синдромом ХУУ выявляется не клинически, а при различных генетических тестах, то есть «попутно»
Синдром ХХХ — синдром «суперженщины»
Аналогично предыдущему может быть «случайной находкой» при генетических исследованиях, внешне имеет минимальные проявления.
Из наиболее выраженных — некоторое снижение способности к вынашиванию, за счет большего процента самопроизвольных прерываний, могут наблюдаться минимальные проявления в репродуктивной и интеллектуальной сферах.
Дополнительные У и Х хромосомы с минимальными проявлениями
В данном случае речь идет о так называемом «мозаицизме». Это явление, когда определенная часть клеток организма содержит какой-либо вариант анеуплоидии, а остальные клитки описываются нормальной хромосомной формулой. Такая ситуация возникает, если хромосомная мутация возникла не при оплодотворении яйцеклетки, а на ранних стадиях деления зиготы. Чем позднее это происходит, тем меньшая часть клеток имеет нарушения кариотипа и тем меньше клинические проявления. Очень часто такой мозаицизм обнаруживается только при генетических исследованиях.
Диагностика различных типов анеуплоидий.
Единственным достоверным способом ранней внутриутробной диагностики хромосомных аномалий у плода является генетическое исследование. Подтверждение диагноза, заподозренного на основании выявленных при скрининге рисков, проводится с инвазивным забором материала, что требует чётко обоснованных показаний к проведению.
С помощью неинвазивного пренатального теста Пренетикс можно исследовать ДНК плода в венозной крови будущей матери начиная с 10-й недели беременности. Надёжность и специфичность метода позволяет отнести Пренетикс к скринингу экспертного уровня, значительно повышающему информативность традиционного скрининга первого триместра.
Контактный центр принимает ваши звонки:
с 08-00 до 20-00
Неинвазивный пренатальный тест Пренетикс – надёжный и наиболее полно исследованный тест,
разработанный компанией Roche для скрининга хромосомных аномалий плода
по крови матери на сроке от 11 акушерских недель. Выполняется от 3-х рабочих дней.
Узнать цены
Портрет Y-хромосомы в юности
Артем Лисачев, Павел Бородин
«Природа» №11, 2014
Об авторах
Артем Павлович Лисачев — аспирант Института цитологии и генетики СО РАН. Область научных интересов — молекулярная биология мейоза, сравнительная цитогенетика позвоночных.
Павел Михайлович Бородин — доктор биологических наук, заведующий лабораторией рекомбинационного и сегрегационного анализа того же института, профессор кафедры цитологии и генетики Новосибирского государственного университета. Занимается проблемами эволюционной генетики, генетики мейоза. Лауреат почетного диплома Президиума РАН за лучшие работы по популяризации науки (2009).
Если что и остается у людей в памяти о школьном курсе генетики, так это уверенность в том, что у самок есть две одинаковые Х-хромосомы, у самцов же — одна Х, а другая Y. Некоторые даже помнят, что Х-хромосома большая и несет в себе тысячи генов, а Y — маленькая, и генов в ней совсем мало. Все верно. Именно так сейчас обстоят дела у людей и большинства млекопитающих, некоторых видов рыб, рептилий и амфибий.
Однако среди других позвоночных животных мы обнаруживаем самые разные варианты определения пола. Большинство рыб и многие виды рептилий вообще обходятся без половых хромосом: у них пол определяется условиями развития эмбрионов. У всех птиц, некоторых видов рыб и рептилий самцы имеют две одинаковые Z-хромосомы, а самки — одну Z, другую — W. Они тоже различаются по размерам и содержанию: как правило, Z больше, чем W.
Отчего это так? Почему половая хромосома, которая у одного из полов присутствует в одном экземпляре, обычно меньше той, что имеется у другого пола в двух экземплярах? Это приводит нас к вопросу, как возникают половые хромосомы и почему одна из них — та, что у одного из полов всегда в одиночестве, — со временем непременно деградирует и, если верить газетам, может даже умереть. Да что там газеты, некоторые вполне серьезные ученые утверждают, что Y-хромосома, определяющая мужской пол у человека и других млекопитающих, дегенерирует и достаточно скоро, по геологическим меркам, исчезнет [1]. Одни считают, что после этого исчезнут мужчины, а за ними и все человечество. Другие полагают, что мужской пол никуда не денется, но начнет определяться другой генетической системой. Наконец, третьи утверждают, что дегенерация остановилась миллионы лет назад и Y-хромосоме ничто не угрожает [2].
Примечательно, однако, что сам факт деградации Y хромосомы никто не отрицает. Во-первых, потому что все признаки ее деградации хорошо видны на млекопитающих [1–3]; во-вторых — потому что одинокая, лишенная партнера для рекомбинации, хромосома просто обязана деградировать [4].
В свете возможной гибели Y-хромосомы млекопитающих мы попытаемся рассмотреть самое начало ее эволюционного пути: как она возникла, как выглядела в юности, как приобрела свои фатальные свойства. «За плечами» половых хромосом млекопитающих — долгая эволюционная история, и мы можем наблюдать лишь ее финальный этап. Для того чтобы увидеть ее ранние стадии, мы обратимся не к млекопитающим, а к носителям более молодых половых хромосом — рыбам, а точнее, к аквариумной рыбке гуппи. А поскольку все теоретики (которые редко в чем друг с другом соглашаются) согласны с тем, что именно подавление рекомбинации между Y- и Х-хромосомами обрекает Y на деградацию, мы обратим особое внимание на поведение этих хромосом в мейозе у самцов.
Прежде чем перейти собственно к истории Y-хромосомы, мы должны бы коротко объяснить, как вообще устроены хромосомы, что такое мейоз и как происходит рекомбинация. Но мы это делать не будем. Во-первых, потому что интеллигентные читатели журнала и так это знают из школьного курса биологии. Во-вторых, потому что один из нас уже сто раз объяснял это во всех своих статьях * в журнале «Природа» и ему надоело повторяться. В-третьих, для тех читателей, которые забыли школьный курс и не читали наших предыдущих объяснений, мы в этой статье даем так называемую теперь инфографику мейоза (рис. 1).
Рис. 1. Основные события мейоза
Четыре возраста Y-хромосомы
Первый возраст. День рождения. Как мы уже сказали, далеко не у всех животных пол определяется хромосомами. Половые хромосомы возникают тогда, когда в результате мутации пол начинает определяться одним-единственным геном, а не набором из нескольких. Важно отметить, что этот ген вовсе не отвечает в одиночку за все признаки пола. Для полноценного развития как мужского, так и женского организма нужна слаженная работа многих генов. Большинство из них находится в аутосомах. Продукт гена-детерминатора пола играет всего лишь роль триггера, определяя тот или иной путь развития. Если доминантный аллель вызывает развитие мужского пола, то хромосома, в которой он находится, становится половой хромосомой Y (а ее гомолог — Х). Если этот новый доминантный аллель направляет развитие по женскому пути, то несущая его хромосома становится хромосомой W (а ее гомолог — Z).
В эволюции млекопитающих это событие произошло у общего предка сумчатых и плацентарных один-единственный раз, около 180 млн лет назад. Значит, Y-хромосомы всех млекопитающих (от кенгуру до человека) — потомки единственной аутосомы, в которой один из аллелей гена SOX3 в результате мутации стал мастер-геном мужского пола SRY (Sex Reversal Y). Примерно в то же время или чуть позже (около 140 млн лет назад) птицы обрели ZW систему определения пола. И это тоже случилось один раз и тоже и на основе одной-единственной аутосомы.
Рис. 2. Эволюция Y-хромосомы
Иное дело рыбы. У них половые хромосомы (и Y, и W) возникали много раз, в разное время и на основе самых разных аутосом. В большинстве случаев все это происходило относительно недавно. Системы определения пола варьируют между видами даже в пределах относительно небольшого семейства пецилиевых рыб. Так, у гуппи — это XY-система, а у черных моллинезий, имевших с ней общего предка всего 20 млн лет назад, — ZW-система. Да что там виды! У меченосцев в пределах одного вида встречаются популяции и с XY-, и с ZW- и с нехромосомными системами определения пола.
Почему это так? Почему рыбьи половые хромосомы так молоды, гораздо моложе наших с вами и птичьих половых хромосом, хотя сами рыбы гораздо старше нас? Самое простое объяснение — именно потому, что они гораздо старше нас: те из них, кто давно завел половые хромосомы, уже вымерли (есть и более остроумная гипотеза под названием «Фонтан молодости», о которой мы расскажем чуть позже).
Как справедливо заметил Козьма Прутков, «первый шаг младенца есть первый шаг к его смерти». Когда аутосома становится хромосомой Y, неумолимая логика естественного отбора направляет ее по пути медленной и неизбежной деградации (рис. 2). Каждый шаг эволюции при этом ведет к повышению приспособленности или по крайне мере к сохранению ее уровня, достигнутого предками, а в результате этих шагов целая хромосома деградирует.
Второй возраст. Детство и собирание мужских генов. На Y-хромосоме начинают накапливаться гены, играющие важную роль в жизни самцов. У человека, например, помимо гена SRY, определяющего пол, имеются гены, отвечающие за сперматогенез и формирование семенников. У гуппи Y-хромосома содержит гены, отвечающие за элементы брачного наряда — яркую окраску тела и привлекательную форму плавников (рис. 3, 4).
Рис. 3. Разнообразие окраски у самцов гуппи. Фото: Fish ETC
Рис. 4. Фенотипическое проявление генов, локализованных на Y-хромосоме гуппи [7]
Гены, полезные для одного пола и бесполезные или вредные для другого, называются половыми антагонистами. В геноме время от времени происходят перестройки: гены могут копироваться (дупликации), вырезаться (делеции), переноситься на другое место (транслокации), менять свою ориентацию в хромосоме (инверсии). Когда такие перестройки оказываются вредными, естественный отбор отсеивает их. Однако в случае с половыми антагонистами переносы самцовых генов с аутосом на Y-хромосому могут быть весьма полезными, и тогда естественный отбор удерживает их, и они закрепляются.
Третий возраст. Юность и запирание рекомбинации. Самцовые гены должны быть на Y-хромосоме. Однако в каждом поколении в мейозе юные Y-хромосомы у самцов сближаются с X-хромосомами и вступают с ними в рекомбинацию, в результате которой самцовые гены могут иногда отрываться от гена SRY и уходить на X-хромосому. Потомки, получившие такие рекомбинантные хромосомы, оказываются в невыгодном положении: сыновья теряют столь им необходимые мужские достоинства, а дочери их приобретают, хотя им эти достоинства ни к чему. В выигрыше оказываются те самцы, у которых рекомбинация между SRY и генами мужских достоинств происходит крайне редко или ее вообще нет.
В результате любая мутация, запирающая рекомбинацию в Y-хромосоме между SRY и генами мужских достоинств, немедленно подхватывается отбором и становится достоянием всего вида. В то же время отбор поддерживает рекомбинацию за пределами этого района, поскольку она необходима для обеспечения нормального расхождения хромосом во втором делении мейоза (см. рис. 1). Как правило, до самой смерти Y сохраняет определенный район гомологии с Х (так называемый псевдоаутосомный район). У молодых половых хромосом он относительно длинный, у старых — очень короткий. У большинства млекопитающих он составляет около 5% от длины Y-хромосомы, а у некоторых отсутствует вовсе.
Y-хромосоме столько лет, на сколько она выглядит
У рыбки гуппи Y-хромосому нашли еще в 1934 г. Ученые заметили, что некоторые признаки окраски передаются только по отцовской линии и никогда не проявляются у самок [5]. На основе этих наблюдений заключили, что гены, отвечающие за такие признаки, должны находиться в Y-хромосоме. Однако тогда методы работы с препаратами хромосом не позволили идентифицировать половые хромосомы: они слишком похожи друг на друга. Только в 1990 г. с помощью специального окрашивания исследователи смогли различить X- и Y-хромосомы гуппи. Оказалось, что Y несет в дистальном (т. е. в удаленном от центромеры) районе большой блок плотно упакованной ДНК (гетерохроматина), который отсутствует у Х-хромосомы (за счет него Y немного длиннее своего гомолога). Авторы работы предположили, что нерекомбинирующий Y-специфичный сегмент гуппи, содержащий гены мужских достоинств, находится именно в этом дистальном участке [6].
Позднее с использованием флуоресцентной гибридизации ДНК in situ (Fluorescence in situ hybridization — FISH) выяснили, что этот район включает уникальные для Y-хромосомы последовательности ДНК. Окрасив ДНК самца и самки гуппи разными флуоресцентными красителями, исследователи нанесли их на препараты хромосом. Так как между одинаковыми последовательностями ДНК имеется сродство, нанесенные пробы связались с ДНК хромосом. При этом дистальный район Y-хромосомы светился только одним цветом, а весь остальной геном — обоими. Это значило, что в дистальном сегменте находятся уникальные последовательности ДНК, которых нет в геноме самки. Таким образом, был подтвержден вывод о том, что половые хромосомы гуппи делятся на два сегмента — гомологичный проксимальный (близкий к центромере) и специфичный дистальный [7].
Значит, первые два возраста Y-хромосома гуппи уже прожила: она родилась и собрала в себе гены мужских достоинств. Вошла ли она в третий возраст, возник ли в ней запрет на рекомбинацию между этими генами и геном-определителем пола? И если да, то насколько велика запретная зона?
Ответ на этот вопрос могли дать исследования мейотических хромосом. В 1995 г. один из нас (вместе с коллегами) провел электронно-микроскопический анализ спаривания половых хромосом в мейозе у самцов гуппи, и решил (самостоятельно), что Х и Y полностью гомологичны друг другу. Это казалось достаточно обоснованным: в абсолютном большинстве из сотен проанализированных клеток все хромосомы были сближены по всей длине. Немногочисленные пары хромосом, где синапсис оказался неполным, а длина хромосом слегка различалась, один из нас ошибочно посчитал артефактами [8].
Из результатов электронно-микроскопического исследования, опубликованных в 2001 г. [7], следовало, что по сравнению с аутосомами для половых хромосом гуппи характерна небольшая задержка в синапсисе. По мере синапсиса более длинная Y-хромосома вынуждена сокращаться до тех пор, пока длины хромосом не уравняются. Авторы предположили, что спаривание начинается в проксимальном гомологичном сегменте, а затем распространяется в сторону дистального, негомологичного, где, по их представлениям, рекомбинации быть не должно. Поскольку используемый метод не позволял отличать проксимальные концы от дистальных, авторы решили, что если у Х и Y дистальные концы разные, а проксимальные одинаковые, то именно в них должен происходить синапсис [7].
Однако такому умозаключению противоречили наблюдения тех же авторов за хромосомами самцов гуппи в метафазе I мейоза (см. рис. 1). На этой стадии половые хромосомы всегда связаны между собой дистальными концами, чего не должно быть при отсутствии рекомбинации в дистальном сегменте. В проксимальном сегменте тоже наблюдались точки соединения, но крайне редко. Чтобы свести концы с концами, авторы предположили, что спаривание дистальных концов связано не с рекомбинацией, а с каким-то другим механизмом.
В новой работе, опубликованной в 2009 г., рекомбинацию половых хромосом гуппи авторы изучали генетически и обнаружили группу генов, по распределению которых у потомства определили частоту рекомбинации между X- и Y-хромосомами. Выяснили, что такой обмен происходит крайне редко (всего в 2% клеток), причем ограничен он небольшим участком в проксимальном районе [9]. Исходя из полученных данных, следовало, что у гуппи рекомбинация между половыми хромосомами либо почти прекратилась, и значит, ее Y-хромосома гораздо старше, чем она выглядит, либо авторы этих работ где-то ошибаются.
Реабилитация юной Y-хромосомы
Рис. 5. Биваленты хромосом самца гуппи, полученные методом иммуноокрашивания двух белков мейоза — SYCP3, который образует оси хромосом, и MLH1, маркирующего точки рекомбинации. С помощью меченых флуорохромом антител (красным для осевого белка и зеленым — для маркера MLH1) удалось определить позиции этих точек на всех бивалентах (а). На тех же мейотических клетках после проведения реакции FISH в каждом биваленте выявились гетерохроматиновые районы (диффузный зеленый сигнал), примыкающие к центромерам. С помощью FISH определили и положение XY-бивалента. На его дистальном конце располагался большой гетерохроматиновый район [5]
Для идентификации XY-бивалента использовали флуоресцентную in situ гибридизацию ДНК самца гуппи с его мейотическими хромосомами. Мы нанесли на препараты хромосом помеченную зеленым флуорохромом пробу ДНК и с помощью этого метода выявили гетерохроматиновые (содержащие сильно уплотненную ДНК) районы хромосом. Это были блоки прицентромерного гетерохроматина на всех хромосомах, включая и X, и Y, а также очень большой гетерохроматиновый блок на дистальном конце полового бивалента (рис. 6, б). В половых бивалентах с незавершенным синапсисом меченый дистальный сегмент был спарен, а проксимальные концы X и Y хромосом оставались свободными (рис. 6, а, б). Именно так выглядело большинство половых бивалентов с незавершенным синапсисом.
Рис. 5. Биваленты хромосом самца гуппи, полученные методом иммуноокрашивания двух белков мейоза — SYCP3, который образует оси хромосом, и MLH1, маркирующего точки рекомбинации. С помощью меченых флуорохромом антител (красным для осевого белка и зеленым — для маркера MLH1) удалось определить позиции этих точек на всех бивалентах (а). На тех же мейотических клетках после проведения реакции FISH в каждом биваленте выявились гетерохроматиновые районы (диффузный зеленый сигнал), примыкающие к центромерам. С помощью FISH определили и положение XY-бивалента. На его дистальном конце располагался большой гетерохроматиновый район [5]
Таким образом, мы установили, что у гуппи спаривание половых хромосом начинается с дистального конца, а не с проксимального, как полагали ранее. Так ли это важно, с какого конца начинается синапсис, если по его завершении хромосомы все равно оказываются спаренными по всей длине и, казалась бы, рекомбинация возможна? В том-то и дело, что, согласно современным представлениям, это очень важно, ведь рекомбинация только и может происходить в точках инициации синапсиса, поскольку она его и инициирует (см. рис. 1, зиготена). Точки рекомбинации мы наблюдали почти на всех половых бивалентах, а не только на 5% из них, как предсказывали генетические данные.
Точки эти показывали очень интересное распределение: в проксимальной половине XY-бивалента их вовсе не было, совсем мало (около 5%) — примерно в его середине, а все остальные концентрировались в дистальной четверти бивалента (рис. 6, в, г). Между этими двумя районами находилась зона, запретная для рекомбинации. Преимущественная локализация обменов на конце вполне согласуется с давно обнаруженным соединением концов половых хромосом на поздних стадиях мейоза. Этот факт подтвердили и наши исследования.
Теперь концы с концами вроде бы сходятся (рис. 7). Согласно нашей модели, синапсис начинается в зиготене преимущественно с дистальных концов половых хромосом, где в пахитене наблюдается абсолютное большинство точек рекомбинации, а в метафазе I обнаруживаются хиазмы, что гарантирует правильное расхождение хромосом в гаметы. Остается один вопрос — почему проведенный ранее генетический анализ выявил так мало точек рекомбинации между X и Y только в середине бивалента, а на его конце даже не обнаружил их множество? Все дело в том, что как подтвердили последние исследования с использованием FISH, в руках генетиков пока нет маркеров, локализованных на дистальном конце, и исследователи просто не видят происходящих там обменов.
Рис. 7. Поведение половых хромосом в мейозе у самцов гуппи по данным предыдущих работ (вверху) и по нашим. Синим обозначен Y-специфичный сегмент, розовым — Х-специфичный. Кружками показаны центромеры
Итак, содержащиеся в Y-хромосоме гуппи ген-детерминатор пола, гены мужских достоинств и примкнувший к ней самцовый блок гетерохроматина скорее всего находятся в запретной для рекомбинации зоне, расположенной в дистальном районе хромосомы. Поскольку зона эта пока невелика, то значит и Y-хромосома изученных нами рыбок еще очень молода и выглядит весьма неплохо.
Что ждет Y-хромосому в будущем?
По всей видимости, особенности спаривания и рекомбинации, характерные для половых хромосом гуппи, возникали на основе небольшого изменения черт, присущих аутосомам. На них мы тоже наблюдаем инициацию спаривания в дистальных районах и преимущественно дистальную локализация точек рекомбинации. В проксимальных районах аутосом рекомбинация происходит относительно редко.
Какое будущее уготовано половым хромосомам гуппи?
Сценарий № 1, пессимистический. Запретная для рекомбинации зона распространится далее в проксимальном направлении, и все рекомбинационные события сосредоточатся на конце дистального сегмента. Разница в длине между X и Y будет нарастать, гомология в проксимальном районе исчезнет, и спаривание прекратится. За этим должна последовать деградация нерекомбинирующего сегмента. Так со временем (примерно через 150 млн лет) наступит предсмертное состояние половых хромосом.
Сценарий № 2, оптимистический. Произойдет смена системы определения пола с XY на ZW или же XY образуется на основе совсем другой пары аутосом Для этого достаточно одного мутационного события — возникновения доминантного гена переключателя пола, который перехватит на себя управление со старого гена. Как только это случится, старые половые хромосомы немедленно станут заурядными аутосомами, а хромосома, содержащая новый ген-переключатель, превратится в Y (или W), а ее гомолог — в Х (или Z). Такие смены, по-видимому, не раз происходили в эволюции рыб и потому их половые хромосомы остаются вечно молодыми.
Сценарий № 3, косметический. Основная причина старения и деградации Y (или W) хромосомы — это подавление рекомбинации. Если время от времени снимать запрет на рекомбинацию и позволять вечно юной хромосоме Х хоть иногда обмениваться генами со стареющей Y, то эта последняя может омолодиться. Гипотезу «фонтана молодости» предложил швейцарский ученый Никола Перрин [10]. Она исходит из следующих предпосылок.
Известно, что рекомбинация зависит от реального, а не от хромосомного пола. Например, у нормальных (ХХ) самок млекопитающих частота рекомбинации в аутосомах выше и точки рекомбинации распределены по хромосомам более равномерно, чем у самцов (XY). Эти же особенности рекомбинации мы наблюдаем и у XY-самок, несущих мутации в гене-переключателе пола (SRY). Естественно, их X- и Y-хромосомы не рекомбинируют за пределами псевдоаутосомного района, поскольку их дивергенция уже зашла слишком далеко. Но если Х и Y еще относительно молоды и сохраняют высокий уровень гомологии, то переключение с мужского пола на женский может восстановить их способность к рекомбинации.
У холоднокровных животных вообще, и у рыб в частности, онтогенез намного пластичнее, чем у млекопитающих, и более зависим от внешних условий. Под влиянием внешних условий (температуры, демографической структуры популяций, стресса, социальных отношений, паразитов) возможен сбой в хромосомном определении пола (или даже переопределение пола). В результате могут появляться XY-самки. У этих «обращенных» самок рекомбинация должна идти по самочьему типу во всех хромосомах, в том числе и в половых. Такие эпизодические акты рекомбинации нивелируют различия в генетическом составе между Х- и Y-хромосомами, восстанавливают гомологию между ними, и обеспечивают Y-хромосомам если не вечную, то очень долгую молодость.
Таким образом, гипотеза «фонтана молодости» не обещает радикального омоложения старых половых хромосом, но сильно притормаживает старение относительно молодых. Она получила надежное подтверждение в исследованиях на земноводных [10]; вероятно, похожая ситуация возможна и у некоторых рыб.
Мы находимся в самом начале понимания эволюции половых хромосом, многое еще предстоит изучить. Какие именно мутации запирают рекомбинацию между ними? Судя по тому, что у особей с обращенным полом разные половые хромосомы пытаются вести себя в мейозе как одинаковые, а одинаковые — как разные, это связано с эпигенетическими изменениями, а не с хромосомными перестройками. Вероятно, будущие исследования позволят пролить свет на этот вопрос.
Работа выполнена в Институте цитологии и генетики СО РАН по проекту VI.53.1.4 (Молекулярная и функциональная организация и эволюция хромосом эукариот) и при частичной поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект 13-04-00233А).
* Бородин П., Башева Е., Голенищев Ф. Взлет и падение Y-хромосомы // Природа. 2012. № 1. С. 45–50 (PDF, 6 Мб); Бородин П. М. Генетическая рекомбинация в свете эволюции // Природа. 2007. № 1. С. 14–22 (PDF, 5 Мб).
** Бородин П., Башева Е., Голенищев Ф. Взлет и падение Y-хромосомы // Природа. 2012. № 1. С. 45–50 (PDF, 6 Мб).
*** Авторы выражают благодарность М. И. Родионовой за помощь в приготовлении препаратов, Н. Б. Рубцову за методические консультации, К. С. Задесенец за помощь в проведении FISH, Центру микроскопического анализа биологических объектов СО РАН за предоставление доступа к микроскопам центра.