для чего таблетки тетурам дисульфирам

Тетурам (Teturam)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Тетурам

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

После приема внутрь происходит быстрая, но неполная (70-90%) абсорбция активного вещества из ЖКТ.

Благодаря высокой растворимости в липидах, дисульфирам широко распределяется в организме и накапливается в различных жировых депо.

T 1/2 метил-ДТК составляет около 10 ч, при этом ингибирующая активность в отношении альдегид дегидрогеназы продолжается значительно дольше. Эффект, таким образом, может сохраняться в течение 7-14 дней после отмены.

При слабом или умеренном ухудшении функции печени метаболизм не меняется. Напротив, при циррозе печени наблюдается повышение концентрации метаболитов в крови.

Метаболиты выводятся главным образом с мочой. Часть выводится с выдыхаемым воздухом в виде сероуглерода. 20% в виде неизмененного дисульфирама выводится через кишечник.

До 20% дозы может оставаться в организме в течение 1 недели и более.

Показания активных веществ препарата Тетурам

Режим дозирования

Внутрь. Доза составляет 125-500 мг/сут, схему и длительность лечения определяют индивидуально.

Побочное действие

При приеме этанола в дозах более 50-80 мл (в пересчете на 40 % этанол) на фоне приема дисульфирама развиваются тяжелые нарушения функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем, отеки, судороги. В этом случае срочно проводят дезинтоксикационную и симптоматическую терапию.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к дисульфираму; печеночная недостаточность тяжелой степени, дыхательная недостаточность тяжелой степени, почечная недостаточность тяжелой степени, сахарный диабет, инсульт в анамнезе или тяжелые органические поражения головного мозга, нервно-психические расстройства, эпилепсия и судорожный синдром любого генеза, заболевания сердечно-сосудистой системы, включая ИБС; прием спиртных напитков или лекарственных препаратов, содержащих этанол, в течение предшествующих 24 ч; беременность и детородный возраст (при отсутствии применения контрацепции), период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; одновременный прием изониазида, метронидазола, орнидазола, секнидазола, тинидазола, фенитоина.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности. С осторожностью следует применять у пациентов с заболеваниями печени.

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью назначать пожилым больным во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

Особые указания

Дисульфирам следует применять только под наблюдением врача.

Сообщалось о развитии тяжелых токсических поражений печени (включая фульминантный гепатит и некроз печени), которые могут привести к развитию печеночной недостаточности, печеночной коме и летальному исходу или потребовать проведения трансплантации печени. Перед началом лечения дисульфирамом следует провести исследование функции печени, включая определение активности печеночных трансаминаз. Такие исследования следует регулярно повторять в период применения дисульфирама, особенно в первые 3 месяца лечения (ежемесячно).

С осторожностью следует применять у пациентов с почечной недостаточностью, заболеваниями дыхательной системы.

В период применения дисульфирама следует избегать приема спиртных напитков и лекарственных средств, содержащих этанол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует уделить особое внимание решению вопроса о возможности управления транспортными средствами и работе с механизмами из-за риска развития сонливости, связанной с приемом дисульфирама.

Лекарственное взаимодействие

Следует избегать приема спиртных напитков и этанолсодержащих лекарственных средств в период лечения дисульфирамом во избежание развития реакций обусловленных ассоциацией дисульфирам-этанол.

При одновременном применении дисульфирам повышает риск возникновения поведенческих и координационных нарушений.

При одновременном применении дисульфирама с производными нитроимидазола (метронидазол, орнидазол, секнидазол, тинидазол) возможны острый делирий, спутанность сознания.

При одновременном применении дисульфирама с фенитоином происходит значительное и быстрое повышение плазменных концентраций фенитоина, приводящее к повышению риска развития токсических эффектов (дисульфирам ингибирует метаболизм фенитоина).

При одновременном применении дисульфирама и гепатотоксичных лекарственных препаратов возможно поражение печени.

При одновременном применении дисульфирама с варфарином и другими непрямыми антикоагулянтами усиливается антикоагулянтное действие и увеличивается риск кровотечения (снижение метаболизма варфарина в печени).

Дисульфирам снижает метаболизм теофиллина. При их одновременном применении необходима коррекция дозы теофиллина.

При одновременном применении повышается концентрация в плазме крови диазепама и хлордиазепоксида, в некоторых случаях сопровождающееся головокружением. Под влиянием диазепама возможно уменьшение интенсивности реакции дисульфирам-этанол. Описан случай усиления токсичности темазепама.

При одновременном применении дисульфирама с трициклическими антидепрессантами, производными фенотиазина, ингибиторами МАО существует риск развития серьезных побочных реакций, связанных с лекарственным взаимодействием.

Дисульфирам ингибирует ферменты печени, поэтому при одновременном применении препаратов, метаболизирующихся в печени, возможно нарушение их метаболизма.

Описан случай развития мании у пациента, принимающего дисульфирам и буспирон.

При одновременном применении уменьшается клиренс дезипрамина и имипрамина из организма.

При одновременном применении с амитриптилином возможно усиление терапевтического действия дисульфирама, однако возможно также усиление токсического действия амитриптилина на ЦНС.

При одновременном применении с перфеназином нельзя исключить развития психотических симптомов.

При одновременном применении дисульфирам ингибирует метаболизм и выведение рифампицина.

Источник

Тетурам : инструкция по применению

Описание

Таблетки белого или белого со слегка желтовато-зеленоватым оттенком цвета, круглой формы, с плоской поверхностью со скошеными краями (фаской) и риской.

Состав

действующее вещество: дисульфирам;

1 таблетка содержит дисульфирама – 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромелоза, натрия кроскармелоза, магния стеарат.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые при алкогольной зависимости.

Показания к применению

Хронический алкоголизм (профилактика рецидивов во время лечения).

Противопоказания

— Повышенная чувствительность к дисульфираму или к какому-либо компоненту препарата;

— эпилепсия и эпилептиформные синдромы (за исключением алкогольной эпилепсии);

— тяжелая дыхательная недостаточность;

— тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность;

— употребление напитков или применение лекарственных средств, содержащих алкоголь, менее чем за 24 часа до приема дисульфирама.

Меры предосторожности

Применение препарата возможно только в условиях специализированного учреждения (стационара, медицинского центра, поликлиники и т.д.), где есть квалифицированный персонал с опытом работы с препаратом.

Применение дисульфирама может сопровождаться выраженными побочными эффектами, поэтому прибегать к нему следует только при недоступности или неэффективности альтернативных методов лечения.

Лечение дисульфирамом проводится под наблюдением врача после тщательного обследования пациента (включая лабораторные исследования) и при отсутствии у него противопоказаний к терапии. Пациенту следует обязательно разъяснить суть терапии и запретить употреблять алкоголь в период лечения.

Препарат никогда нельзя назначать пациентам без их ведома и пациентам в состоянии алкогольного опьянения.

Перед применением препарата необходимо полностью ликвидировать абстинентные явления, провести курс дезинтоксикационной, общеукрепляющей, симптоматической терапии. Желательно провести рациональную психотерапию.

За 1-3 дня до введения препарата рекомендуется полностью отменить прием снотворных препаратов, транквилизаторов, антидепрессантов и нейролептиков.

Функциональные пробы печени, в том числе определение уровня трансаминаз в сыворотке крови, следует проводить до начала лечения дисульфирамом и в дальнейшем через одинаковые промежутки времени, особенно в течение первых 3 месяцев лечения.

Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, в три раза превышающую верхнюю границу нормы, требуют немедленного прекращения лечения без последующего возобновления. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами до нормализации показателей функциональных проб печени.

С осторожностью следует применять пациентам с никелевым дерматитом из-за повышенного риска возникновения гепатита.

Поскольку есть сообщения об единичных случаях скоротечного гепатита, в случае возникновения астении, анорексии, тошноты, рвоты, абдоминальной боли или желтухи, потемнения мочи необходимо прекратить прием препарата и провести обследование пациента, включая определение лабораторных показателей функции печени.

Пациента необходимо предупредить, что во время лечения следует воздерживаться от применения алкоголя, парфюмерно-косметических средств, лаков, красок, растворителей на спиртовой основе, а также лекарственных средств, пищевых продуктов, содержащих этанол. Пациента необходимо предупредить о риске развития дисульфирамовых реакциях различной степени тяжести, в единичных случаях – фатальных, при одновременном применении препарата и алкогольных напитков, даже в незначительном количестве, и при нарушении режима трезвости до 2 недель после окончания лечения (подробно в разделе – «Побочные реакции»).

Дисульфирам следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек, с гипотиреоидизмом из-за возможности развития случайной дисульфирамовой реакции. Дисульфирамовая реакция развивается в течение 10 минут после употребления алкогольсодержащих продуктов и может длиться 30 минут и более.

Препарат противопоказан детям.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Пока не будет выяснена индивидуальная реакция пациента на препарат, следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, учитывая, что во время лечения могут наблюдаться нарушения зрения, спутанность сознания, сонливость.

Применение в период беременности или кормления грудью

В период беременности применение препарата противопоказано. Перед началом лечения необходимо полностью исключить возможность беременности, при лечении – применять надежные методы контрацепции.
При необходимости применения препарата кормление грудью следует прекратить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Нерекомендованные комбинации Тетурама:

— с алкоголем – развитие дисульфирамовой реакции. Необходимо избегать алкогольных напитков или лекарственных средств, пищевых продуктов, парфюмерно-косметических средств, которые содержат спирт;

— с изониазидом – возможны острые нарушения поведения и координации движений;

— с нитроимидазолами (метронидазол, орнидазол, секнидазол, тинидазол, омепразол) – возможны острый токсический психоз (белая горячка), нарушение сознания, кататонии;

— с гидантоинами (фенитоином) – возможно существенное и быстрое повышение уровня гидантоинов, в т.ч. фенитоина в плазме крови (вследствие угнетения метаболизма) с токсическими проявлениями;

— с гепатотоксическими препаратами – вероятность токсического поражения печени.

Комбинации, требующие применения с осторожностью:

— с варфарином и другими пероральными антикоагулянтами – возможно повышение плазменных концентраций антикоагулянтов и удлинение протромбинового времени (опасность кровотечений). Следует контролировать уровень протромбина и корректировать дозы антикоагулянтов в процессе лечения и еще в течение 8 дней после отмены дисульфирама;

— с теофиллином – возможно снижение метаболизма и повышение концентрации теофиллина в плазме крови. Дозу теофиллина следует скоррегировать;

— с бензодиазепинами – возможно потенцирование седативного эффекта, побочных реакций со стороны ЦНС из-за ингибирования окислительного метаболизма бензодиазепинов (особенно хлордиазепоксида и диазепама). Под влиянием диазепама возможно уменьшение интенсивности реакции дисульфирам-алкоголь. Потенциально возможно усиление токсичности темазепама. Дозирование бензодиазепинов следует корректировать;

— с барбитуратами, морфином, пентидином – усиливаются терапевтический эффект и побочные реакции указанных веществ вследствие повышения их концентрации в плазме крови, развиваются токсические реакции;

— с буспироном – потенциально возможно возникновение психических расстройств (мании);

— с трициклическими антидепрессантами (дезипрамин, имипрамин, амитриптилин) – возможно усиление непереносимости алкоголя, развитие острого органического мозгового синдрома;

— с производными фенотиазина (в том числе перфеназин, хлорпромазин), ингибиторами МАО – риск развития серьезных побочных реакций (в т.ч. психотических реакций, усиление артериальной гипотензии), связанных с лекарственным взаимодействием;

— с хлорзоксазоном – повышается риск развития его побочных реакций со стороны ЦНС;

— с кокаином – повышается риск кардиоваскулярных побочных реакций кокаина;

— с кофеином – снижение общего плазменного клиренса и увеличение периода полувыведения кофеина, возможно, в результате ингибирования его печеночного метаболизма. Клиническое значение не установлено, но необходимо контролировать применение кофеинсодержащих препаратов и продуктов.

Способ применения и дозировка

Рекомендуется лечение начинать после воздержания от употребления алкоголя минимум в течение 24 часов в специализированном учреждении врачами с опытом его применения. Препарат предназначен для перорального приема. Применяют взрослым утром, во время завтрака, в дозах 150-450 мг в сутки 7-10 дней.

Через 7-10 дней от начала лечения проводят первую дисульфирам-алкогольную пробу: после приема препарата утром в дозе 450-750 мг пациент выпивает 20-30 мл 40% раствора этилового спирта или водки, или иного соответствующего алкогольного напитка. При слабой реакции дозу алкоголя при проведении последующих проб повышают на 10-20 мл, максимальная доза – 100-120 мл.

Повторные пробы осуществляют в условиях стационара через 1-2 дня, в амбулаторных условиях – через 3-5 дней.

Продолжительность курса лечения устанавливает врач индивидуально.

Передозировка

Симптомы: усиление проявлений побочного действия препарата, возможны экстрапирамидные симптомы, спутанность сознания, энцефалопатия. В тяжелых случаях – кома, сердечно-сосудистая недостаточность, неврологические осложнения.

В результате передозировки дисульфирам в комбинации с алкоголем может вызвать кому или синдром спутанности сознания, сердечно-сосудистую недостаточность, иногда с неврологическими осложнениями. Лечение симптоматическое.

Побочное действие

Нервная система: периферические нейропатии, невриты, в том числе неврит зрительного нерва, полиневриты, обычно нижних конечностей, нервно-психические расстройства, ухудшение/потеря памяти, спутанность сознания, дезориентация, головная боль, чувство повышенной утомляемости, астения, сонливость. Иногда могут развеваться энцефалопатия, судороги/эпилептиформные припадки, кататония.

Психотические реакции обычно возникали на фоне высоких дозировок, применения с метронидазолом или изониазидом (потенцирование токсичности), у пациентов с синдромом отмены алкоголя.

Пищеварительный тракт: металлический или чесночный привкус во рту, неприятный запах изо рта (галитоз), неприятный запах у пациентов с колостомой, потеря аппетита, гастралгия, тошнота, рвота, диарея. Обычно возникают в течение первых двух недель, исчезают спонтанно с продолжением терапии или с уменьшением дозы.

Гепатобилиарная система: часто – повышение уровня трансаминаз, редко – желтуха, гепатит (в т.ч. холестатический, фульминантный). Некоторые случаи гепатита возникали у пациентов с никелевой экземой. Сообщалось о случаях печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом. Применение дисульфирама следует немедленно прекратить при ухудшении функции печени.

Кожа и подкожные ткани: аллергические дерматиты, зуд, кожные высыпания, в том числе акнеподобные, макулопапулезные. У пациентов с сенсибилизацией к дисульфиду тетраметилтиурама, присутствующему в резиновых изделиях, возможна перекрестная чувствительность к дисульфираму.

Половая система: в единичных случаях – снижение либидо, потенции.

Побочные реакции, связанные с сочетанием дисульфирама и алкоголя (дисульфирам-алкогольные реакции).

Могут возникать до двух недель после прекращения приема дисульфирама: интенсивный румянец на лице, эритема, приливы, ощущение пульсации в голове и шее, головная боль, головокружение, тошнота, рвота, потливость, жажда, чувство недомогания, боль в груди, ощущение сердцебиения, диспноэ, гипервентиляция, тахикардия, артериальная гипотензия.

В отдельных более тяжелых случаях – аритмии, приступы стенокардии, синкопе, цианоз губ, ногтей, сердечно-сосудистая недостаточность, инфаркт миокарда, геморрагический инсульт, отек мозга, угнетение дыхания, спутанность сознания, судороги/эпилептиформные припадки, потеря сознания, летальный исход.

Источник

Тетурам (Teturam)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Тетурам

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

После приема внутрь происходит быстрая, но неполная (70-90%) абсорбция активного вещества из ЖКТ.

Благодаря высокой растворимости в липидах, дисульфирам широко распределяется в организме и накапливается в различных жировых депо.

T 1/2 метил-ДТК составляет около 10 ч, при этом ингибирующая активность в отношении альдегид дегидрогеназы продолжается значительно дольше. Эффект, таким образом, может сохраняться в течение 7-14 дней после отмены.

При слабом или умеренном ухудшении функции печени метаболизм не меняется. Напротив, при циррозе печени наблюдается повышение концентрации метаболитов в крови.

Метаболиты выводятся главным образом с мочой. Часть выводится с выдыхаемым воздухом в виде сероуглерода. 20% в виде неизмененного дисульфирама выводится через кишечник.

До 20% дозы может оставаться в организме в течение 1 недели и более.

Показания активных веществ препарата Тетурам

Режим дозирования

Внутрь. Доза составляет 125-500 мг/сут, схему и длительность лечения определяют индивидуально.

Побочное действие

При приеме этанола в дозах более 50-80 мл (в пересчете на 40 % этанол) на фоне приема дисульфирама развиваются тяжелые нарушения функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем, отеки, судороги. В этом случае срочно проводят дезинтоксикационную и симптоматическую терапию.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к дисульфираму; печеночная недостаточность тяжелой степени, дыхательная недостаточность тяжелой степени, почечная недостаточность тяжелой степени, сахарный диабет, инсульт в анамнезе или тяжелые органические поражения головного мозга, нервно-психические расстройства, эпилепсия и судорожный синдром любого генеза, заболевания сердечно-сосудистой системы, включая ИБС; прием спиртных напитков или лекарственных препаратов, содержащих этанол, в течение предшествующих 24 ч; беременность и детородный возраст (при отсутствии применения контрацепции), период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; одновременный прием изониазида, метронидазола, орнидазола, секнидазола, тинидазола, фенитоина.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности. С осторожностью следует применять у пациентов с заболеваниями печени.

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью назначать пожилым больным во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

Особые указания

Дисульфирам следует применять только под наблюдением врача.

Сообщалось о развитии тяжелых токсических поражений печени (включая фульминантный гепатит и некроз печени), которые могут привести к развитию печеночной недостаточности, печеночной коме и летальному исходу или потребовать проведения трансплантации печени. Перед началом лечения дисульфирамом следует провести исследование функции печени, включая определение активности печеночных трансаминаз. Такие исследования следует регулярно повторять в период применения дисульфирама, особенно в первые 3 месяца лечения (ежемесячно).

С осторожностью следует применять у пациентов с почечной недостаточностью, заболеваниями дыхательной системы.

В период применения дисульфирама следует избегать приема спиртных напитков и лекарственных средств, содержащих этанол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует уделить особое внимание решению вопроса о возможности управления транспортными средствами и работе с механизмами из-за риска развития сонливости, связанной с приемом дисульфирама.

Лекарственное взаимодействие

Следует избегать приема спиртных напитков и этанолсодержащих лекарственных средств в период лечения дисульфирамом во избежание развития реакций обусловленных ассоциацией дисульфирам-этанол.

При одновременном применении дисульфирам повышает риск возникновения поведенческих и координационных нарушений.

При одновременном применении дисульфирама с производными нитроимидазола (метронидазол, орнидазол, секнидазол, тинидазол) возможны острый делирий, спутанность сознания.

При одновременном применении дисульфирама с фенитоином происходит значительное и быстрое повышение плазменных концентраций фенитоина, приводящее к повышению риска развития токсических эффектов (дисульфирам ингибирует метаболизм фенитоина).

При одновременном применении дисульфирама и гепатотоксичных лекарственных препаратов возможно поражение печени.

При одновременном применении дисульфирама с варфарином и другими непрямыми антикоагулянтами усиливается антикоагулянтное действие и увеличивается риск кровотечения (снижение метаболизма варфарина в печени).

Дисульфирам снижает метаболизм теофиллина. При их одновременном применении необходима коррекция дозы теофиллина.

При одновременном применении повышается концентрация в плазме крови диазепама и хлордиазепоксида, в некоторых случаях сопровождающееся головокружением. Под влиянием диазепама возможно уменьшение интенсивности реакции дисульфирам-этанол. Описан случай усиления токсичности темазепама.

При одновременном применении дисульфирама с трициклическими антидепрессантами, производными фенотиазина, ингибиторами МАО существует риск развития серьезных побочных реакций, связанных с лекарственным взаимодействием.

Дисульфирам ингибирует ферменты печени, поэтому при одновременном применении препаратов, метаболизирующихся в печени, возможно нарушение их метаболизма.

Описан случай развития мании у пациента, принимающего дисульфирам и буспирон.

При одновременном применении уменьшается клиренс дезипрамина и имипрамина из организма.

При одновременном применении с амитриптилином возможно усиление терапевтического действия дисульфирама, однако возможно также усиление токсического действия амитриптилина на ЦНС.

При одновременном применении с перфеназином нельзя исключить развития психотических симптомов.

При одновременном применении дисульфирам ингибирует метаболизм и выведение рифампицина.

Источник

Тетурам

Состав и форма выпуска

Фармакологические свойства

Тетурам — специфическое средство для лечения хронического алкоголизма. Действие дисульфирама обусловлено способностью нарушать метаболизм алкоголя. В организме дисульфирам превращается в N,N-диэтилдитиокарбаминовую кислоту и другие метаболиты, блокирующие ионы металлов и сульфгидрильные группы ферментов, участвующих в обезвреживании алкоголя. Этанол в организме подвергается окислительным превращениям через фазу ацетальдегида и уксусной кислоты. Блокируя ферментную биотрансформацию алкоголя алкогольдегидрогеназой, дисульфирам способствует накоплению ацетальдегида в крови после приема алкоголя с развитием характерных токсических эффектов (тошнота, рвота, гиперемия кожи, ощущение жара в области лица и верхней части туловища, боль в груди, затруднение дыхания, шум в голове, ощущение сердцебиения, головокружение, чувство страха, озноб, снижение АД и др.). Назначение алкоголя на фоне действия дисульфирама позволяет выработать стойкий отрицательный условный рефлекс на вкус и запах спиртного и при длительном лечении достичь частичной или полной непереносимости алкоголя.

После приема внутрь быстро, но не полностью (70–90%) абсорбируется в пищеварительном тракте. Длительность действия составляет 48 ч. Дисульфирам быстро метаболизируется путем восстановления в диэтилдитиокарбамат, который выделяется в виде конъюгатов, или в диэтиламин и сероуглерод (4–53%). Сероуглерод выделяется через легкие.

Показания Тетурам

хронический алкоголизм (профилактика рецидивов во время лечения).

Применение Тетурам

Тетурам применяют внутрь. Препарат в дозе 150–450 мг в сутки применяется 7–10 дней утром во время завтрака.

Через 7–10 дней после начала лечения проводят первую дисульфирам-алкогольную пробу: после приема препарата утром в дозе 450–750 мг пациент выпивает 20–30 мл 40% р-ра спирта этилового или водки, или иного соответствующего алкогольного напитка.

Повторные пробы осуществляют в условиях стационара через 1–2 дня, в амбулаторных условиях — через 3–5 дней.

При слабой реакции дозу алкоголя при проведении последующих проб повышают на 10–20 мл. Максимальная доза алкоголя — 100–120 мл.

Противопоказания

Абсолютные противопоказания: эндокринные заболевания (тиреотоксикоз, сахарный диабет); выраженный кардиосклероз; атеросклероз сосудов мозга; ИБС; АГ II–III стадии; тяжелые заболевания сосудов; туберкулез легких с кровохарканьем; недавно возникший туберкулезный инфильтрат; БА; выраженная эмфизема легких; кровоточащая язва желудка; тяжелые заболевания печени и почек; нарушения кроветворения; психические заболевания; инфекции ЦНС; эпилепсия и эпилептиформный синдром; полиневрит; неврит слухового и зрительного нервов; глаукома; злокачественные опухоли; период беременности; повышенная чувствительность к дисульфираму.

Относительные противопоказания: остаточные явления после органического поражения мозга; остаточные явления после инфекций ЦНС и инсульта; возраст старше 60 лет; эндартериит; пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; ранее перенесенный дисульфирамовый психоз.

Побочные эффекты

могут быть обусловлены:

непосредственно дисульфирамом и проявляться в виде металлического привкуса во рту, редко — гепатита, нервно-психических расстройств, периферического полиневрита, ухудшения памяти, дезориентации, астении, головной боли, кожно-аллергических реакций;

комбинацией дисульфирама с этиловым спиртом и проявляться в виде коллапса, нарушений сердечного ритма, приступов стенокардии, инфаркта миокарда, отека мозга, геморрагического инсульта.

Особые указания

исследования по применению препарата в педиатрической практике не проводились.

Применение дисульфирама может сопровождаться выраженными побочными эффектами, поэтому прибегать к нему следует только при недоступности или неэффективности альтернативных методов лечения.

Лечение дисульфирамом проводится после тщательного обследования пациента и при условии отсутствия у него противопоказаний к терапии. Пациенту следует разъяснить смысл терапии и запретить употреблять алкоголь в период лечения.

Лечение Тетурамом проводят под наблюдением врача.

Перед применением препарата необходимо полностью ликвидировать абстинентные явления.

За 1–3 дня следует полностью отменить прием снотворных средств, транквилизаторов, антидепрессантов и нейролептиков.

Препарат может влиять на способность управлять автотранспортными средствами и работу с другими механизмами.

Взаимодействия

Нежелательны комбинации Тетурама с:

• изониазидом — возможны нарушения поведения и координации;

• нитроимидазолами (метронидазол, орнидазол, секнидазол, тинидазол) — возможны белая горячка, спутанность сознания;

• фенитоином — возможно существенное и быстрое повышение уровня фенитоина в плазме крови с токсическими проявлениями (вследствие угнетения его метаболизма).

Комбинации, требующие применения с осторожностью:

• с варфарином и другими пероральными антикоагулянтами — повышается эффект пероральных антикоагулянтов и опасность кровотечения. Следует более часто контролировать уровень протромбина и корректировать дозы антикоагулянтов в процессе лечения и в течение 8 дней после отмены дисульфирама;

• с теофиллином — доза теофиллина должна быть снижена с учетом клинических симптомов и концентрации препарата в плазме крови (дисульфирам изменяет метаболизм теофиллина);

• с бензодиазепинами — дисульфирам может потенцировать седативный эффект бензодиазепинов путем ингибирования их окислительного метаболизма (особенно хлордиазепоксида и диазепама). Дозировка бензодиазепинов должна корректироваться;

• с трициклическими антидепрессантами — возможно усиление непереносимости алкоголя.

Передозировка

симптомы: спутанность сознания, коллапс, коматозное состояние, неврологические осложнения.

При тяжелой дисульфирам-алкогольной реакции продолжительностью 1,5 ч (проявляющейся сильной головной болью с ощущением распирания и пульсации, резким затруднением дыхания, значительным снижением АД, психомоторным возбуждением, судорогами, спутанностью сознания) вводят в/в 15–20 мл 1% водного р-ра метиленового синего, п/к — никетамид или камфору, в/м — цититон или лобелин, проводят оксигенотерапию.

При выраженной тошноте и рвоте вводят в/в 10 мл 10% р-ра кальция хлорида или кальция глюконата, внутрь — препараты, содержащие экстракт белладонны, п/к вводят атропина сульфат.

При резком угнетении сердечной деятельности в/в вводят строфантин, при возникновении судорог в/м вводят 10 мл 25% р-ра магния сульфата, бензодиазепины, при психомоторном возбуждении — хлорпромазин.

Пациент должен находиться в горизонтальном положении.

Полиневрит, возникший при применении дисульфирама, проходит при назначении витаминов группы В.

Условия хранения

в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Срок хранения — 4 года.

Актуальная информация

Тетурам согласно АТС-классификации — препарат для лечения алкогольной зависимости. Действующее вещество Тетурама — дисульфирам. Дисульфирам является эффективным лекарственным средством для терапии хронического алкоголизма при условии соблюдения определенных условий: пациент осознает, что он болен, пациент мотивирован лечиться и не употреблять алкоголь в течение первого года, когда возникает периодическое желание его употребить (Acke J., 1975). Дисульфирам — это одобренный FDA препарат, который применяется для лечения алкоголизма более 70 лет (Hald J. Jacobsen E., 1948).

Актуальность проблемы

В большинстве стран взрослые хотя бы изредка употребляют алкоголь (WHO, 2018). Во всем мире чрезмерное употребление алкоголя является одной из основных причин летального исхода, вызывая около 3 млн случаев смерти в год. Только в США ежегодно эта цифра составляет около 88 тыс. Психические и поведенческие расстройства, связанные с употреблением алкоголя, являются одним из наиболее распространенных расстройств. Согласно статистике почти у 1 /₃ взрослых американцев в какой-то момент жизни отмечают психические и поведенческие расстройства, обусловленные употреблением алкоголя. В связи с этим только в США затраты на терапию составляют как минимум 249 млрд дол. США в год. И как результат, злоупотребление алкоголем является 5-м по значимости фактором риска преждевременного летального исхода и инвалидности. Современные подходы в лекарственной терапии и психотерапевтические (поведенческие) методы лечения могут помочь пациентам сократить употребление алкоголя или облегчить состояние воздержания.

В результате опроса, проведенного в США, более 55% респондентов в возрасте 26 лет и старше употребляли алкоголь в течение предшествующего опросу месяца, и каждый четвертый взрослый в этой возрастной группе злоупотреблял им (Witkiewitz K. et al., 2019).

В диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам, 5-е издание, дается характеристика психических и поведенческих расстройств, связанных с употреблением алкоголя (Witkiewitz K. et al., 2019). Чрезмерное употребление алкоголя приводит к психическим расстройствам, в результате чего формируются проблемы, охарактеризованные в 2 или более из 11 пунктов опросника. Эти пункты включают чрезмерное употребление алкоголя, толерантность к алкоголю (привыкание), синдром отмены, неспособность себя контролировать, пренебрежение повседневной деятельностью; большой период времени посвящен употреблению алкоголя или восстановлению после его употребления, постоянное ощущение жажды, чрезмерное употребление алкоголя, несмотря на психологические или физические проблемы, употребление алкоголя, несмотря на межличностные или социальные проблемы, невыполнение обязательств и употребление алкоголя в ситуациях, требующих особого внимания. Употребление алкоголя связано с повышенным риском несчастных случаев, снижения производительности труда, повышенных затрат на медицинское обслуживание, а также ростом преступности и насилия (WHO, 2018). Существует большой разрыв между количеством пациентов, употребляющих алкоголь, которые обратились за медицинской помощью и на момент обращения имеют психические расстройства, и общим количеством лиц с психическими расстройствами, связанными с употреблением алкоголя. Это связано с тем, что многие люди с психическими расстройствами, связанными с употреблением алкоголя, не обращаются за медицинской помощью (Witkiewitz K. et al., 2019).

Нейробиология расстройства, вызванного употреблением алкоголя

Новые исследования расширили понимание психического расстройства, связанного с употреблением алкоголя, однако необходимы дополнительные исследования для выявления нейробиологических, генетических и эпигенетических, психологических, социальных факторов и факторов окружающей среды, наиболее важных в этиологии и лечении этого заболевания.

Психические расстройства, связанные с употреблением алкоголя, характеризуются потерей контроля над количеством выпитого алкоголя, что, в свою очередь, сопровождается изменениями в областях головного мозга, ответственных за мотивированное поведение и контроль над стрессом и эмоциями (например средний мозг, лимбическая система, префронтальная кора и миндалина). Длительное воздействие алкоголя вызывает адаптивные изменения концентрации нескольких нейротрансмиттеров, включая ГАМК, глутамат, норадреналин и другие (Witkiewitz K. et al., 2019).

Тетурам (дисульфирам) в лечении алкогольной зависимости

Дисульфирам успешно применялся в терапии алкогольной зависимости (хронический алкоголизм) пациентов с высокой степенью соблюдения рекомендаций врача (Wright C., Moore R.D., 1990). Механизм действия препарата для профилактики рецидивов во время лечения (Wilson A. et al., 1984) обусловлен способностью нарушать метаболизм алкоголя. Дисульфирам блокирует фермент альдегиддегидрогеназу (ALDH). Таким образом, после употребления алкоголя накапливается ацетальдегид, что обычно приводит к неприятной дисульфирам-этаноловой реакции, которая проявляется тахикардией, приливами, развитием тошноты и рвоты (Swift R.M., 1999). Ожидание пациентом отрицательных последствий приема алкоголя становится сдерживающим фактором и объясняет эффективность препарата.

С другой стороны, различные фармакодинамические, а не психологические механизмы действия были предложены для объяснения успеха дисульфирама при кокаиновой зависимости (Weinshenker D., 2010) и в одной исследовательской работе, посвященной патологической увлеченности азартными играми (игромании) (Mutschler J. et al., 2010).

Был проведен метаанализ, посвященный анализу эффективности дисульфирама для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя (Jørgensen C.H. et al., 2011). Исследования, отобранные для этого метаанализа, были опубликованы в период 1973–2010 гг. Большинство из них были выполнены в следующих странах: США (10), Индия (5), Италия (2), Великобритания (1), Финляндия (1), Австрия (1), Дания (1), Швейцария (1). Общее количество пациентов, принявших участие в 22 исследованиях, составило 2414. Авторы данного обзора пришли к выводу, что применение дисульфирама вызывало положительный эффект, который выражался в воздержании от приема алкоголя либо уменьшении употребления алкоголя по сравнению с плацебо либо с отсутствием лечения дисульфирамом или другими видами лечения. Было зафиксировано большее количество дней до возникновения рецидива. Также было установлено, что не выявлено различий между группой, принимавшей дисульфирам, и контрольной группой в количестве случаев с летальным исходом и серьезными побочными реакциями, требующими госпитализации (Skinner M.D., 2014). Еще в одном систематическом обзоре авторы пришли к выводу (Alharbi Ffae-G., 2013), что дисульфирам имеет приемлемый профиль риска и в целом при применении в соответствии с рекомендациями безопасен. Дисульфирам, по-видимому, является безопасным препаратом. По сравнению с токсичностью алкоголя токсичность дисульфирама тривиальна (Skinner M.D., 2014).

Таким образом, терапевтические и побочные эффекты препарата Тетурам тесно связаны: с одной стороны, возникновение реакции дисульфирам — этанол может поддерживать состояние абстиненции у пациентов с алкогольной зависимостью, в то время как, с другой стороны, это приводит к развитию побочных эффектов, если пациент, несмотря на проведенное лечение, неспособен полностью отказаться от употребления алкоголя. Комбинация дисульфирама с этиловым спиртом вызывает развитие коллапса, нарушений сердечного ритма, приступов стенокардии, инфаркта миокарда, отека головного мозга, геморрагического инсульта (инструкция МЗ Украины).

Во время курса терапии было проведено исследование влияния дисульфирама на уровень тестостерона и спермиогенез у 20 пациентов с хроническим алкоголизмом. Уровень тестостерона исследовали до и через 15 и 30 дней после лечения дисульфирамом, препарат принимали в суточной дозе 0,5 г. 16 пациентов контрольной группы получали транквилизаторы. Образцы эякуляции изучались до и через 30 дней после начала терапевтического курса. Было установлено, что терапия дисульфирамом вызывает снижение уровня тестостерона по сравнению с его базальным уровнем и ухудшает показатели спермиогенеза по сравнению с пациентами контрольной группы, получающими транквилизаторы. Эту особенность следует учитывать при назначении длительных терапевтических курсов (Garber M.R. et al., 1988).

Исследователи из Техаса подчеркивают важность желания пациента излечиться от алкогольной зависимости. По их мнению, препарат является эффективным, когда применяется как часть комплексной программы для лечения пациентов с хроническим алкоголизмом, которые полностью осознают необходимость терапии дисульфирамом (Mc Nichol R.W. et al., 1991).

Новые грани применения: дисульфирам — потенциальный противоопухолевый препарат?

В ряде исследований было продемонстрировано значительное количество доказательств важности дитиокарбаматов, особенно дисульфирама, в качестве противоопухолевых препаратов (Viola-Rhenals M. et al., 2018). Группа исследователей из Колумбии, США и Китая провела обзор, целью которого являлось обобщение химических свойств и металлосвязывающей активности дисульфирама и его метаболита, а также обсуждение различных механизмов действия дисульфирама и их влияния на противораковую активность препарата. В этом обзоре подтверждалась возможность применения дисульфирама в качестве потенциального противоракового агента. Результаты данного обзора демонстрируют, что дисульфирам может быть применен в терапии трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) в комбинации с доксорубицином. ТНРМЖ представляет собой агрессивный подтип, для которого лучевая терапия и химиотерапия являются единственными эффективными вариантами лечения. Комбинированное лечение 4 различными препаратами, обычно применяемыми для терапии ТНРМЖ, показало, что дисульфирам наиболее эффективно синергирует с доксорубицином для ингибирования роста клеток ТНРМЖ. Дисульфирам и доксорубицин взаимоусиливали терапевтический эффект друг друга, вызывая гибель раковых клеток (Robinson T.J.W. et al., 2013).

В последнее десятилетие многие исследования продемонстрировали, что дисульфирам обладает огромным потенциалом для лечения рака (Chen D. et al., 2006; Cvek B., 2012). Выявлено, что дисульфирам ингибирует рост опухоли, ангиогенез, инвазию и метастазирование (Shiah S.G. et al., 2003; Brar S.S. et al., 2004). Кроме того, в результате исследования было установлено, что дисульфирам снижает лекарственную устойчивость раковых клеток, подавляя транспортную активность P-гликопротеина (Loo T.W., Clarke D.M., 2000; Loo T.W. et al., 2004). Подробный противоопухолевый механизм действия дисульфирама до конца не изучен, предполагают, что его цитотоксичность связана с внутриклеточным образованием комплексов метаболит — медь.

В качестве хелатора ионов двухвалентного металла (меди) дисульфирам может проникать в раковые клетки, затем распадаться там до диэтилдитиокарбамата (ДДТК) и внутриклеточно образовывать комплекс медь — диэтилдитиокарбамат (Cu (ДДТК)₂) (Liu P. et al., 2014). Cu (ДДТК)₂ индуцирует повышенный уровень активных форм кислорода (АФК), который превышает антиоксидантную способность раковых клеток и впоследствии приводит к апоптозу раковых клеток (Lopez-Lazaro M., 2007). Cu (ДДКТ)₂ также может регулировать внутриклеточную передачу сигналов, активность ферментов (таких как ацетальдегиддегидрогеназа — ААДГ) и ингибировать функцию протеасом (Huacheng He et al., 2017). Поскольку во многих опухолях концентрация меди в 2–3 раза выше по сравнению с нормальными тканями, дисульфирам потенциально может стать превосходным препаратом для лечения рака. Следовательно, применение дисульфирама может избирательно убивать раковые клетки, сохраняя при этом нормальные клетки.

Хотя комбинация дисульфирама и глюконата меди для лечения рака была использована во многих текущих клинических исследованиях, системное применение дисульфирама ограничено, что связано с его гидрофобностью. Кроме того, дисульфирам в кровотоке и кислой среде желудка легко метаболизируется в менее эффективные молекулы, что приводит к неадекватной концентрации дисульфирама в опухоли (Wang W.G., Darling J.L., 2013). Как следствие этого, погибает только часть раковых клеток, что, вероятно, является основной причиной неудачи нескольких клинических исследований по изучению применения дисульфирама в онкологии. Для решения этих проблем было разработано несколько наночастиц, нагруженных дисульфирамом, чтобы доставить его в опухоль таргетно (Hoda M. et al., 2015).

Поэтому для целевой терапии рака разработан окислительно-восстановительный конъюгат дисульфирама, ДДТК-полимер. Выявлено, что конъюгат ДДТК-полимер, модифицированный лигандом, нацеленным на рецептор β-D-галактозы, может самостоятельно собираться в наночастицу с этим рецептором и эффективно проникать в раковые клетки за счет опосредуемого рецептором эндоцитоза.

Рецептор β-D-галактозы представляет собой поверхностный лектин, который сверхэкспрессируется в различных типах раковых клеток, таких как рак печени и яичников. Для создания таргетно действующего производного дисульфирама лактобионовую кислоту конъюгировали с ДДТК-полимером посредством реакции связывания с карбодиимидом. После цепи дополнительных конъюгаций со вспомогательными веществами образовывался активный конъюгат, образующий нано-частицу с рецептором β-D-галактозы.

При поглощении клетками наночастицы разлагаются и высвобождают ДДТК вследствие расщепления дисульфидных связей и впоследствии образуют комплекс Cu (ДДКТ)₂, который и уничтожает широкий спектр раковых клеток. В исследованиях на трехмерной клеточной культуре было установлено, что эта наночастица обладает гораздо более сильной проникающей и разрушительной способностью относительно опухолевой массы. Кроме того, наночастицы, содержащие дисульфирам, проявляли гораздо большую эффективность в ингибировании роста опухоли в модели метастатической опухоли яичника (Huacheng He et al., 2017).

Заключение

Дисульфирам занимает исключительное положение в терапевтической профилактике рецидивов алкогольной зависимости (Mutschler J. et al., 2016). Тетурам (дисульфирам) не модулирует нейробиологические механизмы зависимости. Употребление алкоголя на фоне действия дисульфирама позволяет выработать устойчивый отрицательный условный рефлекс на вкус и запах спиртного и при длительном лечении достичь частичной или полной непереносимости алкоголя (инструкция МЗ Украины). Тетурам на протяжении многих лет остается эффективным препаратом для терапии хронического алкоголизма. В последние же десятилетия активно изучаются противораковые свойства дисульфирама, которые, возможно, станут новой вехой в истории данного препарата.

Источник